Nörodejeneratif bozukluklar beynin spesifik bölgelerindeki nöronların progresif ve irreversibl kaybı ile karakterize bir grup patolojiyi içermektedir. Pek çok tipi olan bu patolojilerin önde gelenleri;

1) Parkinson hastalığı (PH),

2) Huntington hastalığı (HH),

3) Alzheimer hastalığı (AH),

4) Amyotrofik lateral skleroz (ALS)’dur.

Parkinson ve Huntington hastalıklarında bazal ganglionlardaki nöronal kayıpla hareketlerin kontrolünde anormallikler ortaya çıkmaktadır. Alzheimer hastalığında hippokampal ve kortikal nöronların kaybına bağlı kognitif (bilinç) fonksiyonlarda ve hafızada bozulma olur. ALS’da ise spinal, bulbar ve kortikal motor nöronların dejenerasyonu nedeniyle kas güçsüzlüğü izlenir.

Nörodejeneratif hastalıklar, bir grup olarak, rölatif olarak sık görülmekte ve medikal ve sosyal açıdan önemli problemler yaratmaktadırlar. Bu patolojiler esas olarak hayatın ileri dönemlerinde nörolojik olarak normal bireylerde ortaya çıkmaktadırlar. Tabii ki her hastalığın çocuklukta başlayan formları tanımlanmıştır.

Parkinson hastalığı 65 yaş üstü bireylerin % 1’inden fazlasında, Alzheimer hastalığı ise aynı populasyonun % 10 kadarında izlenmektedir. Huntington hastalığı, genetik olarak otozomal dominant geçişli daha az sıklıkta görülen bir patolojidir. Ancak bu patolojiyi oluşturan geni taşıyan ailelerde her bir jenerasyonun % 50’si hastalıktan etkilenir. ALS da rölatif olarak nadir, fakat sıklıkla hızla sakatlık ve ölüme yol açan bir patolojidir.

Günümüzde bu patolojilerin tedavisi semptomatik tedavi ile sınırlıdır. Altta yatan hastalığa yönelik bir tedavi yaklaşımı söz konusu değildir. Parkinson hastalığının semptomatik tedavisi rölatif olarak başarılıdır. Ancak Alzheimer, Huntington ve ALS hastalıklarında mevcut tedaviler etkinlik açısından son derece sınırlıdır.

NÖRODEJENERATİF HASTALIKLARDA SELEKTİF HASARLANABİLİRLİK:

Nörodejeneratif hastalıkların en çarpıcı belirtisi hastalık süreçlerinin belli nöron tiplerine karşı son derece spesifik olarak işlemesidir. Örnek olarak, Parkinson hastalığında substansia nigradaki dopaminerjik nöronların yaygın hasarı söz konusudur; korteks ve beynin diğer birçok bölgesindeki nöronlar ise etkilenmez. Tersine, Alzheimer hastalığında nöron hasarı hippokampus ve neokortekste en ciddi düzeydedir; korteks içinde bile, nöronların kaybı üniform değildir ve farklı fonksiyonel bölgelerde dramatik olarak değişir. Huntington hastalığında, hastalıkla ilişkili mutant gen beyin ve birçok başka organda eksprese olsa bile, patolojik değişiklikler esas olarak neostriatumda sınırlanmıştır. ALS’da spinal motor nöronlar ve kortikal nöronlarda kayıp olur. Nöronal dejenerasyon paternlerindeki çeşitlilik nöronal injüri sürecinin genetik ve çevresel faktörler ile etkilenen nöron topluluklarının intrinsik fizyolojik karakteristikleri arasındaki etkileşimlerle ortaya çıktığı düşüncesinin doğmasına neden olmuştur. Buradaki intrinsik faktörler ;

1) Eksitotoksik injüriye duyarlılığı,
2) Oksidatif metabolizma kapasitesindeki bölgesel farklılıkları, ve
3) Sellüler metabolizmanın ürünü olarak toksik serbest radikallerin üretimini içeriyor olabilir.

Aşağıda selektif hasarlanabilirlikte etkili olabilecek faktörler tek tek incelenecektir.

A ) Genetik:

Uzun bir süre genetiğin nörodejeneratif hastalıkların etiyolojisinde önemli bir rol oynadığından şüphelenilmiş, son çalışmalarda bu patolojilerle ilişkili bazı önemli buluşlar olası mekanizmalara ışık tutmuştur. Huntington hastalığı otozomal dominant geçişlidir ve bu patolojideki genetik defektin moleküler doğası tanımlanmıştır. Parkinson, Alzheimer veya ALS vakalarının çoğunluğu sporadiktir; ancak bu hastalıkların her biri için yüksek insidans taşıyan aileler tanımlanmıştır ve bu çalışmalar hastalıkların patogenezinde ışık tutacak önemli ipuçları vermektedir. Parkinson hastalığında, üç farklı proteindeki mutasyonlar hastalığın otomozal dominant formlarına yol açar:

1) a - sinüklein (Bol miktarda bulunan bir sinaptik protein )
2) Parkin (bir ubikuitin hidrolaz)
3) UCLH1 (beyinde proteinlerin ubikuitin aracılı yıkımında rol oynar).

Alzheimer hastalığında, amiloid prekürsör proteini (APP) ve presenilinler olarak bilinen proteinleri (APP sürecinde yer alabilir) kodlayan genlerdeki mutasyonlar hastalığın konjenital formlarını oluşturur. Bakır–Çinko-SOD (SOD1)’ı kodlayan gendeki mutasyonlar yetişkin çağda başlayan ALS vakalarının % 2 kadarında saptanmaktadır. Bu mutasyonlar nadir olmalarına karşın, bunları taşıyan ailelerin de ötesinde, bunlarda daha yaygın, sporadik hastalık vakalarındaki yollar ve mekanizmalara ışık tutmaları bakımından önem arz etmektedir.

Parkinson, Alzheimer ve ALS hastalıklarının genetik olarak belirlenmiş vakaları sık değildir, fakat bir bireyin genetik zemininin hastalıkların edinilme olasılığını belirlemede önemli bir role sahip olması olasıdır. Alzheimer hastalığı ile ilgili yeni çalışmalar nörodejeneratif hastalıklar için birçok olası genetik risk faktörünü ortaya koymaya yönelik olarak yapılmıştır. Bu faktörlerden birisi de APOE (apolipoprotein E) formu gibi görülmektedir.Bu protein, kolesterol ve lipidlerin kanda taşınmasında önemli role sahiptir. 4 farklı izoformu mevcuttur. Tüm bu izoformların esas rolü lipid metabolizmasında olmasına karşın, APOE4 alleli açısından homozigot bireylerin APOE2 alleli açısından homozigot olan bireylere göre daha yüksek Alzheimer hastalığı gelişme riski taşıdığı gösterilmiştir. Burada APOE4 allelinin Alzheimer hastalığı riskini nasıl artırdığına ilişkin mekanizma bilinmemekle birlikte bu proteinin APP metabolizmasında ikincil bir fonksiyonu olabileceği bildirilmiştir.

B) Çevresel Tetikleyici Faktörler:

İnfeksiyöz ajanlar, çevresel toksinler ve edinilmiş beyin injürisinin nörodejeneratif hastalıkların etiyolojisinde bir role sahip olduğu öne sürülmüştür. İnfeksiyonun rolü en iyi biçimde yüzyılın başında “Von Economo ensefaliti (encephalitis lethargica)” epidemisini takiben gelişen çok sayıda PH vakasında bildirilmiştir.Günümüzdeki PH vakalarının çoğu ensefaliti takip etmez ve HH, AH ve ALS’da infeksiyonun rolüne ilişkin inandırıcı bir kanıt mevcut değildir. Travmatik beyin hasarının nörodejeneratif bozuklukların gelişimi için tetikleyici bir faktör olduğu bildirilmektedir ve AH’da bu görüşü destekleyecek bazı delililer mevcuttur. En az bir toksin, N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) PH ile yakından ilişkili bir patoloji gelişimini uyarabilir; ancak bu ve benzeri toksinlerin çevrede yaygın olarak bulunuşuna dair kanıt yoktur.

C) Eksitotoksisite:

Eksitotoksisite terimi ilk kez 1969’da Olney tarafından beyinde aşırı glutamat varlığına bağlı nöronal injüriyi tanımlamak için kullanılmıştır. Glutamat birçok farklı nöral sistemde nörotransmitter olarak kullanılır ve memeli beyninde çoğu eksitatör sinaptik transmisyona aracılık ettiğine inanılır. Glutamat normal beyin fonksiyonu için gerekli olmasına karşın, glutamatın aşırı miktarının varlığı eksitotoksik hücre ölümüne yol açabilir. Glutamatın yıkıcı etkilerine glutamat reseptörleri, özellikle de N-metil-D-aspartat (NMDA) tip olanlar, aracılık eder. Diğer glutamat-geçiren iyon kanallarının aksine (primer olarak Na+ alımını düzenleyenler), aktive NMDA reseptör-kanalları hücre içine Ca+2 akışını sağlar ve bu da aşırı olduğu zaman birçok potansiyel yıkıcı süreci aktifleyebilir. NMDA reseptör-kanallarının aktivitesi yalnızca sinaptik alandaki glutamat konsantrasyonu tarafından değil aynı zamanda kanalların Mg+2 tarafından voltaj bağımlı blokajıyla da regüle edilir. Buna göre, nöronlara NMDA reseptör-kanalları yoluyla Ca+2 girişi nöron depolarizasyonu (örneğin glutamatın non-NMDA reseptörleri üzerine aktivitesi yoluyla) ile olduğu kadar glutamatın NMDA reseptörlerine bağlanmasını gerektirir. Bu, ekstrasellüler Mg+2’un NMDA kanallarını bloke etmesini azaltır. Eksitotoksik injürinin strok ve kafa travması gibi akut süreçlerde ortaya çıkan nöronal ölümün önemli bir nedeni olduğu düşünülmektedir. Kronik nörodejeneratif bozukluklarda, eksitotoksitenin rolü daha az kesindir; fakat (glutamat reseptör tiplerindeki farklılıklarla) eksitotoksik injüriye duyarlılıktaki rejyonel ve sellüler farklılıkların selektif hasarlanabilirlikte etken olabileceği düşünülmektedir.

D) Enerji, Metabolizma ve Yaşlanma:

Eksitotoksik hipotez, nöronal injürinin seçici paterni ile yaşlanmanın etkileri ve nöronların metabolik kapasitesi üzerine gözlemler arasında bağlantı kurmaya olanak sağlar. Mg+2’un NMDA reseptör kanallarını bloke etme yeteneği membran potansiyeline dayandığı için, nöronların metabolik kapasitesinde bozulmaya yol açan patolojiler Mg+2 blokajını hafifletecek ve eksitotoksik injüriye predispozisyon yaratacaktır. Oksidatif metabolizma açısından nöronların kapasitesi yaşla birlikte progresif olarak azalacaktır. Bu olasılıkla mitokondrial genomda mutasyonların progresif birikiminin bir sonucudur. PH’lı hastalar yaşları için beklenenden çok daha fazla düzeyde birçok enerji metabolizması defekti ortaya koyarlar. Bunlardan en fazla görüleni mitokondrial elektron transport zincirinde Kompleks I fonksiyonunda bir azalmadır. Nöronal dejenerasyonun etiyolojisinde metabolizmadaki defektlerin rolü ile ilgili ilave deliller, istemeden MPTP kullanan bireyler üzerinde yapılan çalışmalarla elde edilmiştir. İlacın kullanımı ciddi ve irreversibl parkinsonizm semptomları ile sonuçlanmaktadır. Takip eden çalışmalarda MPTP’nin bir metabolitinin idiopatik PH’nda gözlenene benzer biçimde nöronların dejenerasyonunu uyardığı ve bunun etki mekanizmasının dopaminerjik nöronlarda mitokondrial enerji metabolizmasını bozabilme yeteneği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Farelerde, HH’da görülene benzer nöronal dejenerasyon yüksek dozlarda NMDA reseptör agonistlerinin direkt uygulanması veya mitokondrial oksidatif metabolizma inhibitörlerinin kronik olarak uygulanması ile oluşturulabilir. Bu durum, HH selektif patolojisinin altında yatan nedenin enerji metabolizmasındaki bozukluklar olabileceğini düşündürmektedir.

E) Oksidatif Stres:

Nöronlar yaşamak için oksidatif metabolizmaya gereksinim duyarlar. Ancak, bu sürecin bir sonucu olarak H2O2 ve oksiradikaller gibi reaktif bileşikler üretilir. Bu türevler DNA hasarı, membran lipidlerinin peroksidasyonu ve nöronal ölüme yol açabilmektedir. Birçok mekanizma bu oksidatif stresi sınırlayıcı biçimde hizmet etmektedir. Bunların içerisinde askorbat ve glutatyon gibi indirgeyici bileşikler ve süperoksit dismutaz (SOD) gibi enzimler yer almaktadır. Oksidatif stres aynı zamanda serbest radikal temizleyicisi gibi hizmet eden amino asitlerce de azaltılabilir. PH’da dikkatler, dopamin metabolizmasınca uyarılan oksidatif stresin dopaminerjik nöronların selektif hasarlanabilirliğinin altında yatan neden olabileceği olasılığına yoğunlaştırılmıştır. Dopaminin 3,4-dihidroksifenilasetik asite (DOPAC) primer katabolik yolu monoamin oksidaz (MAO) tarafından katalizlenir. Bu hidrojen perosit (H2O2) oluşturur. Hidrojen peroksit bazal ganglionlarda relatif olarak fazla bulunan ferröz demir (Fe+2) iyonlarının varlığında hidroksil (HO.) radikali oluşturabilir (Fenton reaksiyonu). Konjenital veya edinsel patolojilerle koruyucu mekanizmalar yetersiz kalır ise, oksiradikaller dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna neden olabilir. Bu hipotez PH’da tedavi yaklaşımlarında da yenilikler sağlamıştır (serbest radikal temizleyicisi tokoferol ve MAO inhibitörü selegiline kulanımı gibi).

Aşağıda nörodejeneratif hastalıklardan sıklıkla görülen ve önem arz eden dört tanesi ayrıntılı olarak ele alınacaktır.