Nöropatik ağrı, periferik veya santral sinir sisteminin bir kısmının zedelenmesi, fonksiyonun bozulması veya uyarılabilirliğinin değişmesi ile ilgili bir ağrıdır. Nöropatik ağrı hasardan veya oluşan hasarın şiddetinden bağımsız olarak devam edebilir ve hatta haftalar, aylar, yıllar içinde şiddetlenebilir. Bu durum nosiseptif ağrıdan çok farklıdır çünkü nosiseptif ağrı uyaran ortadan kalktıktan sonra hızla düzelir.

Giriş
Uluslararası Ağrı Araştırmaları Teşkilatı (International Association for the Study of Pain/ IASP) 1994 yılında terminolojideki karışıklıkları önlemek amacıyla yeni bir tanımlama yapmıştır. Buna göre; Nöropatik ağrı, periferik veya santral sinir sisteminin bir kısmının zedelenmesi, fonksiyonun bozulması veya uyarılabilirliğinin değişmesi ile ilgili bir ağrıdır. Nöropatik ağrı hasardan veya oluşan hasarın şiddetinden bağımsız olarak devam edebilir ve hatta haftalar, aylar, yıllar içinde şiddetlenebilir. Bu durum nosiseptif ağrıdan çok farklıdır çünkü nosiseptif ağrı uyaran ortadan kalktıktan sonra hızla düzelir.

Nöropatik ağrı nedenlerini, santral ve periferik nedenler olarak ikiye ayırmak mümkündür.

Periferik nöropati nedenleri
1. Travma/cerrahi/basınca sekonder hasar

2. Metabolik bozukluklar

3. Enfeksiyonlar

4. Kansere bağlı

5. Toksin/ilaç/alkole sekonder

6. Vasküler hastalıklar

7. Beslenme yetersizlikleri

Santral nöropatik ağrılar
1. Strok

2. Spinal kord lezyonları

3. Multipl skleroz

4. Tümörler

Genellikle bu grup ağrı sendromlarının en sık görülenleri diabetik nöropati, postherpetik nevralji ve CRPS olarak sıralanabilir. Nöropatik ağrı genellikle yanma, iğnelenme şeklinde olan ve hastalar tarafından rahatsız edici garip bir his olarak tarif edilir.

Nöropatik ağrı tanı ve tedavisi son yıllarda gerek klinisyenlerin, gerekse araştırmacıların en çok üzerinde durduğu ağrı sendromlarından birisi olmuştur. Bunun nedenleri:

a. Sinir sistemi zedelenmeleri sonrasında ortaya çıkan ağrı sendromlarının farkına varılması,

b. Nöropatik ağrılı hastaların tedavisinde yeterli başarı oranlarına ulaşılamamış olması,

c. Nöropatik ağrı mekanizmalarının, olası tedavi modalitelerinin çalışılabildiği ve araştırılabildiği hayvan modellerinin geliştirilmesi olarak sıralanabilir.

Nöropatik ağrıda somatosensoriyal sistemin anormal uyarılması söz konusu olduğu için ağrı spontan olarak ortaya çıkar. Buna ağrı eşiğinde düşme eşlik eder. Dolayısıyla da normalde ağrısız olan bir uyaran ağrı oluşturabilir (allodini). Uyarana karşı oluşan duyarlılık artışının hem süresi hem de amplitüdü abartılı boyutlara ulaşabilir (hiperaljezi). Nöropatik ağrı sendromları arasında en önemli grubu oluşturan diabetik nöropati periferik nöropatiler arasında tanı açısından daha kolay ancak tedavi açısından oldukça zor bir grubu oluşturmaktadır. Kesin olarak bilinmemekle birlikte diabetik nöropatinin genel olarak diabetli hastaların %50’sinde görüldüğü kabul edilmektedir. Diabette nöropati mekanizmaları ile ilgili çok çeşitli görüşler ileri sürülmesine karşın, diğer nöropatik ağrı sendromlarında olduğu gibi mekanizma kesin olarak açıklanamamaktadır. Yüksek seyreden kan şekerinin periferde fruktoz ve sorbitol artışına neden olduğu ve bu maddelerin periferik sinir hasarına yol açtığı ileri sürülmektedir. Ancak klinikte rastlanan nöropatik bulguların tümünü bu yolla açıklamak mümkün değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda bu hastalarda otoimmün mekanizmaların da rol aldığını göstermekte ve sinir hasarına antinöral otoantibadilerin neden olduğu öne sürülmektedir. Aynı çalışmalarda mikrovasküler mekanizmaların da etkisi, endonöral ve epinöral vasküler değişikliklerin oluşturduğu iskeminin sinir hasarına neden olduğu belirtilmektedir. Büyüme hormonu ve glikoprotein laminin gibi endokrin faktörlerin de mekanizmada rol oynadığı düşünülmektedir. Bu hasta grubunda oluşan sinir hasarının hastalıkla birlikte süreklilik göstermesi ve farklı mekanizmaların klinik tabloda rol alması, tedavide yaşanan zorlukları da açıklamaktadır.

Diabetik nöropati farklı klinik tablolar şeklinde karşımıza çıkabilmekte ve fokal nöropatiler, trunkal nöropatiler yada mikst simetrik distal nöropatiler şeklinde görülebilmektedir. Özellikle mononöropatinin diğer nöropatik ağrı sendromlarından ayırıcı tanısı zorluk göstermektedir. Farklı klinik tablolar arasında en sık görüleni mikst simetrik distal nöropatiler olup hastanın diabet varlığı biliniyorsa tanı açısından en kolay olanıdır. Klinik tablonun ağırlığı hastadan hastaya çok farklılık göstermekle birlikte bu grup hastalarda başlangıçta uygulanan koruyucu tedavi yöntemlerinin nöropatinin şiddetini azalttığı bilinmektedir.

Kronik nöropatik ağrı sendromları arasında en karmaşık olanı kuşkusuz Kompleks Rejyonel Ağrı Sendromlarıdır (CRPS). Klinik olarak iki grupta incelenen CRPS (I ve II) bir çok araştırma ve klinik yaklaşım olmasına rağmen patofizyolojisi, hastalığın seyri ve tedavisi ile ilgili birçok bilinmeyen bulunan ağrı sendromlarının başında gelmektedir. Nöropatik ağrısı ya da CRPS olan hastalarda semptomlar çok çeşitlilik göstermektedir. Hastalarda tarif edilen semptomlardan en sık rastlanan spontan yanma ve iğnelenme tarzında ağrıdır. Hastaların %69’unda ise hafif mekanik uyaranlarla (Elbisenin etkilenen bölge ile teması gibi) o bölgede hiperaljezi /allodini tespit edilebilmektedir. Hastalar ayrıca çevre ısı değişikliklerine ileri derecede hassastırlar. Klinik olarak CRPS Tip II ’de (Kozalji; Major sinir zedelenmesiyle ilişkili olan CRPS) hastaların çoğunda semptomlar nöropatiye benzer (Elektriklenme hissi, keskin ve batıcı nitelikte ağrı). Bu gruptaki hastalarda ayrıca zedelenmiş sinirin innerve ettiği bölgede allodini (Ağrılı olmayan uyarıya ağrı yanıtı) ile birlikte hipoestezi de gözlenebilir. Vazomotor otonom bozukluğuna bağlı etkilenen ekstremitede renk ve ısı değişiklikleri saptanabilir. Bu hasta grubunda cilt terlemesindeki asimetri gibi sudomotor değişiklikler de olabilir. CRPS’li hasta grubunda ciltte, tırnaklarda ve kıllanmada trofik değişiklikler saptanabilir. Hastaların bir çoğu etkilenen ekstremitenin hastalığının belli bir döneminde ödemlendiğini, hareket kısıtlılığı olduğunu, belirtmekte, ekstremitede zayıflık, kuvvet kaybı da görülebilmektedir.

Nöropatik ağrıda tanı
Nöropatik ağrı tanısında kullanılan parametreleri subjektif ve objektif olarak ayırabiliriz. Subjektif değerlendirmede en önemli faktörler ağrı tipi ve şiddetinin belirlenmesidir. Bu değerlendirmede birçok farklı ağrı skalası önerilmekle beraber, hangi skala kullanılırsa kullanılsın detaylı ve doğru bir anamnezin tanıda çok önemli olduğu unutulmamalıdır.

Fizik muayenede motor sistem değerlendirmesinin yanı sıra sensoryal sistem ve otonom sinir sistemi muayenesi yapılmalıdır. Sensoryal değerlendirmenin en önemli bölümünü oluşturan duyu muayenesinde ağrının yanı sıra, dokunma, basınç, pozisyon, vibrasyon duyuları da değerlendirilmelidir.

Teşhisin Desteklenmesinde Kullanılan

Objektif Testler

Klasik testler
1- Pinprik ve dokunma testleri: Çok nonspesifik olmasına karşın nöropatik ağrı sendromlarında ilk kullanılan testlerdir. Hiperaljezi ve allodininin varlığını göstermek açısından önemli olmakla birlikte hasta ile kesin kooperasyon ve hasta eğitimi gerektiği için doğruluk oranları düşüktür. Bu amaçla geliştirilmiş filamanlar olduğu gibi bazı klinisyenler, pamuk, fırça, iğne gibi daha basit materyaller de kullanmaktadırlar. Testi uygulayan kadar kullanılan ekipmanın da önem taşıdığı bu testler tek başlarına çok anlamlı sonuçlar vermese de diğer objektif testlerle birlikte kullanılabilirler.

2- Radyolojik testler: Radyografik olarak kemik demineralizasyon CRPS teşhisinde spesifik bir bulgu değildir. Hastalarda ekstremitenin kullanılmamasına bağlı da demineralizasyon olabilmektedir.

3- Kemik Sintigrafisi: Kemik sintigrafisinin teşhiste yardımcı bir yöntem olabildiğine yönelik yapılan çalışmalarda çelişkili bulgular vardır.

4- Isı Ölçümü: Cilt kan akımını yansıtması nedeni ile, termometre, tele termometre, termografi yöntemleri ile ölçülür. Ölçümün anlamlı kabul edilmesi için normal cilt ısı değeri ile 1.5 0C’lik ölçüm farkının olması gerekmektedir. Termografik görüntüleme otonom fonksiyonların değerlendirilmesinde kullanışlı bir testtir. Bu değerlendirme için ortam ısısının 22 C de stabil olması gerekmektedir. Soğuk stress testine cevabın olmaması veya tekrar ısınmanın gecikmesi klinik teşhisinde anlamlı olabilir.

5- Periferal Kan Akımı: Lazer Dopler Flovmetre ile ölçülen kan akımı, sempatik fonksiyon bozukluğunda erken teşhis sağlamaktadır. Bu yöntem periferik nöropti yada CRPS teşhisinde yardımcı olabilir.

6- Kantitatif Terleme Testi (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test): Bu test dinleme halinde ve uyarılmış terleme cevaplarındaki bozuklukları araştırmaktadır. Meydana gelen değişiklikler periferal otonom fonksiyonlardaki patolojik değişiklikleri yansıttığını düşündürebilir.

7- Kantitatif Duyusal Testler (Quantitative Sensory Testing): Vibrasyon, ısı ve soğuk duyularının iletilmesini sağlayan küçük sinir liflerinin fonksiyonlarını test etmektedir. Spesifik olmamak ile birlikte ayırıcı tanıda destekleyici olabilir.

8- Elektromyografi-Sinir İleti Hızı Testi: Büyük sinir liflerinin zedelenmesinde fikir verebilir. Fakat tedavide veya prognozda bir etkisi bulunmamaktadır.

Modern testler
1- Mikronörografi: Sinir fonksiyonlarının en detaylı biçimde incelenebildiği bir test olması nedeniyle nöropatik ağrı sendromlarının tanısında en objektif yöntemlerden birisidir. Periferik sinirlere mikroelektrodların yerleştirilmesi ve spesifik sinir liflerine ait kayıtların alınması prensibine dayanmaktadır. Özellikle periferik nöropatide C liflerinin fonksiyonlarının belirlenmesi açısından spesifik bir test olarak kabul edilmektedir. Gerek hayvan gerekse insan çalışmalarında sıklıkla kullanılmakla birlikte klinik kullanımı hastanın kooperasyonunun şart olması ve deneyimli kişilerce yapılabilmesi nedeniyle henüz oldukça kısıtlıdır.

2- Laser ile uyarılmış potansiyeller (Laser evoked potentials): İnfrared CO2 ve ısı ile uyarılmış potansiyellerin kullanıldığı bu yöntem sensoryal sistemin değerlendirilmesinde çok değerli sonuçlar vermekle birlikte özellikle kullanılan sistemlerin pahalı oluşu önemli dezavantaj oluşturmaktadır.

3- Sensoryal sinirlerin ileti eşiği (Sensory nerve conduction threshold): Transkutanöz spesifik elektrodlarla yapılan bu test son yıllarda popülarite kazanmış olup nöroselektif elektriksel stimuluslara alınan yanıtların değerlendirilmesi prensibine dayanır. Ancak cilt kalınlığı, ödem ya da cilt ısısı gibi etkenler sonuçlara etki etmektedir. Non-invaziv ve multimodal oluşu klinik kullanımını önümüzdeki yıllarda arttıracak olan bu yöntem şimdilik genellikle klinik çalışmalarda kullanılmaktadır.

4- Deri punch biyopsi: Özel boyama işlemleriyle, miyelinsiz ve ince miyelinli periferik sinir liflerinin tetkikinde kullanılmaktadır.

Tedavi
Nöropatik ağrı sendromlarında daha başarılı bir tedavinin ilk şartı değerlendirme ve tanının erken yapılmasıdır. Erken yapılmış bir sınıflama ve doğru yapılmış bir sensoryal değerlendirme tedavide çok önemli rol oynamaktadır.

Aynı hastalığı olanları benzer şekilde tedavi etmek, tek bir hastalıkta semptomların ortaya çıkışında birden fazla mekanizma olabileceğini akılda tutmak, hastalık seyri sırasında değişik mekanizmaların dönemsel olarak baskın karakter kazanabileceğini unutmamak ve değişik hastalıkların aynı semptomları yapabileceğini akılda tutmak gerekmektedir.

Nöropatik ağrısı olan hastalarda tedavinin hedefi spesifik belirti ve semptomlara karşı olmalıdır. Tedavi yaklaşımı ağrının hafifletilmesi ve yaşam kalitesinin yükseltilmesidir.

Nöropatik ağrının tedavisinde kullanılan ilaçlar:

* Trisiklik antidepresanlar
* Antikonvülzanlar
* Antiaritmikler
* Opiyatlar
* Oral ve topikal lokal anestezikler
* Ketamin

Kapsaisin krem olarak sınıflandırılabilir.

Genel olarak trisiklik antidepresanlar ve özellikle de Amitriptilin ilk seçilen ajan olmakta, bu ilaca yanıt alınamadığı durumlarda antikonvülsanlar kullanılmaktadır.

Antidepresanların serotonerjik ve noradrenerjik mekanizmalar üzerinden etki ettiğinin ortaya konmasından sonra, SSRI grubu antidepresanların nöropatik ağrıda etkin olabileceği düşünülmüş, ancak yeterli sayıda kontrollü çalışma bulunmamasına rağmen, bu ajanların amitriptilin kadar etkin olmadığı görülmüştür. Gerek antidepresanların, gerekse antikonvülsanların yan etkileri uzun süreli kullanımlarında ciddi sorunlara neden olmaktadır. Ayrıca her hastada benzer etkinlikleri görülmediği gibi, aynı hastanın tedaviye yanıtı da tedavi süresince çok değişkenlik göstermektedir. Bu ilaçların kullanım süreleri ve dozları konusunda da bir fikir birliği bulunmamaktadır.

Opioidlerin nöropatik ağrıda kullanımları ile ilgili tartışmalar sürmektedir. Bazı klinisyenler nöropatik ağrının opioidlere dirençli ağrılar olduğunu iddia ederken, diğer bir grup etkili olduklarını ancak doz ayarlamasının doğru yapılması ve gerekirse yüksek dozlara çıkılması gerektiğini bildirmektedirler. Opioid ajanlar içerisinde şüphesiz en etkili olanı zayıf bir sentetik ajan olan Tramadol Hidroklorid olup serotonerjik mekanizmalar üzerinden etki gösterdiğinin ortaya konmasından sonra yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar bildirilmiştir.

Oral ya da topikal lokal anestezikler daha az sıklıkla kullanılmakta ve etkili oldukları gösterilen az sayıda çalışma bulunmaktadır. Deneysel çalışmalarda kullanılan kapsaisin kremin çok düşük konsantrasyonda desensitizasyon yaptığının ortaya konmasından sonra, özellikle zona zoster ve postherpetik nevralji vakalarında etkinliğinin gösterildiği çeşitli çalışmalar yayınlanmıştır. Ancak yaygın klinik kullanımından söz edilemez. Ketamin de aynı şekilde nöropatik ağrıda önemli bir alternatif olarak görülmüş ve yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar alınmıştır. Ancak gerek yan etki profili, gerekse uzun süreli kullanımının zorluğu klinik kullanımını kısıtlamakta, oral formunun bulunmaması da önemli bir sorun oluşturmaktadır. Tüm olumsuzluklara rağmen gerek deneysel gerekse klinik çalışmalarda sıklıkla kullanılmaktadır.

Son yıllarda nöropatik ağrı tedavisinde önemli bir seçenek te Gabapentin olmuş ve başlangıçta düşünüldüğü gibi GABA üzerinden etki etmediği ortaya konduğu halde, bilinmeyen bir mekanizma ile nöropatik ağrıda etkili olmaktadır. Gabapentinin, gerek terapötik aralığının çok geniş olması, gerekse yan etkilerinin diğer ajanlara göre azlığı, klinik kullanımını arttırmaktadır. Proteinlere bağlanmaması, metabolize edilmemesi, karaciğer enzimlerini indüklememesi ve inhibe etmemesi nedeniyle diğer ilaçlarla etkileşime girmemesi de kullanımını arttırmıştır.

Nöropatik ağrı tedavisinde farklı semptomlara göre farklı ajanları önerilmektedir. Devamlı yanma ağrısında Amitriptilin, zonklama ve keskin ağrıda Karbamazepin ve Fenitoin, daha az sıklıkla Valproat ve Tokainid, parestezi/dizestezi ön planda ise Fenitoin ve Meksiletin, allodininide ise Gabapentin, Amitriptilin ve Ketamin önerilen çeşitli çalışmalar mevcuttur. Nöropatik ağrı sendromlarının bazılarında medikal tedavinin yeterli olmadığı durumlarda sempatik bloklar ve çeşitli nöromodülasyon yöntemleri kullanılmaktadır. Hasta seçim kriterlerinin çok önem kazandığı bu tedavi yöntemlerinin uygulanması, özellikle mekanizmada sempatik sinir sistemi ve nöropatik ağrı ilişkisinin ortaya konamaması nedeniyle hala tartışılmaktadır. Bu tedavileri uygulamadan önce mutlaka prognostik girişim yapılarak hastanın tedaviden yararlanıp yararlanmayacağının ortaya konması gerekmektedir.

Son yıllarda giderek artan çalışmaların ışığında, nöropatik ağrı mekanizmasında sağlanan ilerlemeler, önümüzdeki yıllarda tedavi modaliteleri arasında belki de en tartışmalı grup olan nöropatik ağrıların tedavisinde spesifik ajan ya da yöntemlerin bulunmasını sağlayacaktır.