Vücudumuzda kanser ve kalp gibi hastalıklar için bir savaş veriyoruz. Kontrol edilmesi gereken düşmanlardan biri de serbest radikaller. Serbest radikaller somatik hücrelere ve bağışıklık sistemine saldıran moleküllerdir. Antioksidanlar da bu serbest radikallerin etkilerini nötralize eden, kanser, kalp hastalıkları ve erken yaşlanmaya neden olacabilecek zincir reaksiyonlarını engelleyen moleküllerdir.

Oksidasyona neden olan serbest radikaller temel olarak oksijen kaynaklı metabolitler, (süperoksit anyonları O2-, hidrojen peroksit H2O2, hidroksil radikali OH0) hipoklorik asit, kloraminmler, azot dioksit, ozon ve lipit peroksitlerdir. Bunlar organizmalar tarafından hücre içinde mitokandriyal solunum zincirinde, ya da hücre dışında, özellikle de fagositler tarafından oluşturulur.

Serbest radikal oluşumuna sigara, hebisit ve pestisitler, çözücüler, petrokimya ürünleri, ilaçlar, güneş ışınları, X-ışınları, hatta yiyeceklerde bulunana bazı bileşikler neden our. Hatta ve hatta egzesizler de oksijen kullanımındaki artışla beraber serbest radikal oluşumuna neden olur.

SERBEST RADİKALLER

Kuantum kimyasına göre ancak iki elektron bir bağın yapısına girebilir. Ayrıca iki elekronun ters dönüş doğrultusunda olması gerekir. Yani yukarıya doğru dönen bir elektronun eşi aşağıya doğru dönen bir elektrondur. Elektron çiftleri oldukça kararlıdır ve insan vücudunun neredeyse tüm elektronları elektron çifti halinde bulunur.

Bir bağ koptuğunda elektronlar ya birlikte kalır (ikisi de bir atoma katılır) ya da ayrılırlar (biri bir atoma, diğeri diğerine). Eğer birlikte kalırlarsa oluşan atom bir iyon olur, eğer ayrılırlarsa da serbest radikaller oluşur. Bu eşleşmemiş elektronlar yüksek enerjilidir ve eşleşmiş elektronları ayırıp işlerine engel olurlar. Bu işlem serbest radikalleri hem tehlikeli hem kullanışlı yapar.

Serbest radikaller yaşam için gereklidir. Elektron taransferi enerji üretimi ve pek çok diğer metabolik işlevde temel oluşturur. Ama eğer zincir reaksiyonu kontrolsüz bir davranış gösterirse hücrede hasarlara neden olur. Bilim adamları 1954'lerden beri serbest radikallerin yaşlanma ve dejeneratif hastalıklara neden olduğunu bilmektedirler.

Çoğu elektronlar çift halde bulunurken, serbest radikal bu elektronları birbirinden ayırarak reaksiyonu durdurur. Ama sonuçta serbest radikal kendine bir çift elektron alarak elektron çifti haline geçer, diğer elektron serbest radikal olur.

Antioksidantlar ise serbest radikaller için kolay bir elektron hedefi oluşturur. Bağlanan serbest iki serbest radikali birleştirerek nötralize edebilme özelliğine sahip bir enzime (glutatyon peroksidaz, katalaz, süperoksit dismutaz...) taşınana kadar radikalle stabil bir yapı oluşturur.

Eğer serbest radikaller nötralize edilmezlerse vücutta ciddi hasarlara neden olabilirler:

-hücre membranı proteinlerini yıkarak hücreleri öldürmek,
-membran lipit ve proteinlerini yok ederek hücre membranını sertleştirip hücre fonksiyonunu engellemek,
-nuklear membranını yararak nukleustaki genetik materyale etki edip DNA'yı kırılma ve
mutasyonlara açık hale getirmek,
-bağışıklık sistemindeki hücreleri yok ederek bağışıklık sistemini zorlamak.

Bu etkiler oksidatif stres olarak bilinen DNA mutasyonları, hücre ölümleri ve hastalıkları gibi hasarlara neden olur. Peki serbest radikaller bu hasarları nasıl verirler? Bu sorunun cevabı çok çeşitli mekanizmalara dayandırılabilmekle beraber en temel etkileri, lipit peroksidasyonu, proteinler arasında disülfit bağı oluşumu ve DNA hasarıdır.
a) Membran Lipitlerinin Peroksidasyonu
Bu, serbest radikaller hücrenin membranına saldırdıklarında gerçekleşir. Serbest radikaller, hücre membranının stabilizasyonunu ortadan kaldırarak, hızlı hücre ve doku bozulmalarına neden olurlar.
b) Disülfit Bağı Oluşumu
Glutatyon (GSH) gibi tiyollerin (R-SH) oksidasyonu tiyol ve oksijen radikallerinin oluşumuna neden olur. Her ne kadar hidroksil radikallerinden daha zayıf olsalar da tiyol radikalleri bazı biyolojik sorunlara neden olurlar. Bunlar sülfür merkezli radikallerdir (RSH) ve proteinlerdeki homolitik fisyon (sülfürlerin karşılıklı bağlanması) reaksiyonları disülfit bağını oluşturur. Bu da proteinlerin konfigürasyonlarını bozarak vücuttaki metabolik aktivitelerini engeller.
c) DNA Hasarı
Bir canlının elektromanyetik, ultraviyole ve X-ışınlarına maruz kaldığı sırada DNA, hidroksil radikallerinin de saldırısına uğrayabilir. Serbest radikal etkisiyle DNA'nın yapısının değişmesi mutasyonlara ve hatta canlının eşey hücrelerindeki mutasyona bağlı olarak döllerin ölmesine neden olur.
Vücuttaki en temel serbest radikaller aşağıda verilmiştir:

SÜPEROKSİT RADİKALLERİ

Süperoksit radikalleri hücrede enerji metabolizmasında oksidasyon sırasında ya da oksidazlar gibi bazı enzimlerin aktivitesi sonucu oluşurlar. Aşağıdaki reaksiyonlar oluşumlarını açıklar:
Süperoksit radikalleri süperoksit dismutaz adı verilen bir enzimle inaktive edilirler:
Süperoksit radikali iki mekanizmayla çalışırlar. Bu fagositlarin bakterisit etkilerinin temel mekanizmasıdır. Aynı zamanda yangı reaksiyonlarında normal dokulara bile zarar verebilecek bir aracılardır.

HİDROKSİL RADİKALLERİ

Hidroksil radikalleri birkaç yolla oluşur. Suyun hidroliziyle ya da parçalanmasıyla hidrojen radikalleri ve hidroksil radikalleri oluşturabilir: Aynı zamanda hidrojen peroksit ve demirin birleşmesiyle oluşabilir (Fenton reaksiyonu): Diğeri de Haber-Weiss reaksiyonudur:
Hidroksil radkilleri en reaktif serbest radikallerdir ve vücuttaki serbest radikal hasarının en önemli sorumlularıdır.

NİTRİK OKSİT (NO•)

Nitrik oksit hücresel patofizyolojide önemli bir rol oynayan çözünebilir, serbest radikal gazıdır. Vazodilatör mesajı endotelyumdan düz kasa taşıyan bir enerji aktarıcısı olarak, sentral ve periferal sinirsel aktarımda ve bağışıklıkta aktif rol alır. Sonuçta hücrede ve hücre dışında taşınan NO• miktarı çok hassastır.

SERBEST RADİKALE BAĞLI HASTALIKLAR

Serbest radikaller vücudun hastalıklara karşı direncini vücudu saran organizmaları yok ederek arttırır. Buna karşın fazla üretildiğinde vücuttaki bazı yerlerede hasara neden olarak hastalıklara yol açar. Serbest radikal reaksiyonlarının neden olduğu hastalıklarda giderek bir artış olmaktadır. Bu serbest radikal hastalıkları üç grupta toplanabilir:
1. genetiğe bağlı (Fanconi's anemia, bloom syndrome)
2. çevresel bileşenler (iş hastalıkları, zehirlenmeler, virus ve bakteriyal enfeksiyonlar)
3. hem genetik hem de çevresel (bronşial astım, diabetes mellitus, kanser, kardiovasküler hastalıklar ve diğerleri)
Serbest radikal hastalıklarına birkaç örnek aşağıda verilmiştir:
Yangı: Yangı sırasında serbest radikallerden çıkan oksijen, lökositler salınır. Bu işlem çoğunlukla koruyucu olmasına rağmen kontrosüz olursa zarar verir.
Mikropların Öldürülmesi: Vücutta sayısı artan mikroplar, lökositlerin fagolizozomları tarafından öldürülüp sindirilirler. Bu sırada reaktif süperoksitler ve hidroksil radikalleri oksidatif reaksiyonlar sonucu oluşur. Bu işlemler milisaniye'lik kısa sürelerde olmasına rağmen kontrolsüz gerçekleştiklerinde toksik ve zarar vericidirler.
Oksijen ve Diğer Gazların Toksisiteleri:
Yüksek oksijen ve diğer gazlar maruz kalındığında canlılar için zararlı hatta bazı durumlarda öldürücüdür. Oksijenin hasara neden olan etkileri oksijen oluşturan serbest radikallerin ya da diğer serbest radikal ara ürünlerinin hücre membranı gibi hücresel komponentlerini okside etmesindendir.
Yaşlanma: Denham Harman tarafından ortaya atılan serbest radikal teorisine göre normal yaşlanma, aerobik metabolizma sırasında oluşan serbest radikallerin dokularda birikmesi sonucu oluşan hasarlar nedeniyle olmaktadır. O halde dengeli bir beslenme, serbest radikal reaksiyonlarını minimumda tutmalıdır.
Radyasyon: Canlı hücrelerin temel bileşeni olan su, iyonize radyasyona maruz bırakıldığında (x-ışını ya da gamma ışını gibi) hidroksil radikali oluşacaktır. Bu hidroksil radikalleri DNA ve hücre membranının hasarından sorumludurlar.
Arterosklerozis: Düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) peroksidasyonunun arterosklerozis hastalığına karıştığı bilinmektedir. Bu kan damarlarındaki daralma, arteriyel kan basıncının düşmesine ve hastalığın diğer belirtilerinin oluşmasına neden olur.
DNA'ya Etkisi: hidojen peroksit oksidantlar arasında en belalısı kabul edilen bir maddedir ve hücrede pek çok bölgeyi hedef alarak bu bölgelere saldırarak hidroksil radikali oluşturur. DNA hidroksil radikallerinin oluşturduğu hasarlara karşı oldukça hassastır: hem DNA zincirinin kırılmasına hem de bazların hidroksilasyonuna neden olabilir. DNA zincirinin kopması bir DNA bağlayıcı protein olan poli(ADP)polimerazı aktif hale geçirir. Bu protein NAD'yi substrat alarak nuklear proteinlere bağlı ADP-riboz polimerleri oluşturur. Bu koşullarda NAD turnoverı azalır, bu da ATP sentezini mitokondriyal sentezi inaktive ederek etkiler.

KORUNMA VE REGÜLASYON

Serbest radikallerdeki aşırı yüklenme vücut için tehlike oluşturur. Ancak vücudun işlevlerini görebilmesi ve hastalıklardan korunabilmesi için de gereklidirler. Serbest radkiller vücutta çok hassas bir dengeyle kontrol edilmektedirler:
Serbest Radikalleri Yok Eden Enzimler
-süperoksit dismutaz:
Hücre içinde mitokondride doğal olarak bulunan bir enzimdir. Süperoksit radikallerini daha az reaktif olan hidrojen peroksit formuna çevirirler.
-katalaz:
İnsan hücrelerindeki peroksizomlarda bulunur. Hidroksil radikallerinin oluşumunu önlemek için hidrojen peroksiti suya ayrıştırır.
-glutatyon peroksidaz:
Redükte glutatyonun (GSH) -SH grubundan, su oluşturmak için hidroksil radikali ya da hidrojen peroksitle birleşmek üzere hidrojen çıkartmasını sağlar.
-Sülfhidril proteinleri ve diğer serum proteinleri:
Organik peroksitleri ve hidroksil radikallerini zararsiz kimyasallara dönüştürürler.

ANTİOKSİDANT MOLEKÜLLER

Beta-karoten, askorbik asit ve alfa-tokoferol gibi antioksidantların serbest radikallerin neden olduğu oksidasyonları önlediğini vitro ve in vivo çalışmalarla gösterilmiştir.

Bunların dışında taurin, bilirubin ve ürik asit de bilinen doğal antioksidanlardır. Sütte, karaciğerde ve böbrekte bulunurlar. Diğerleri gibi bunlar da serbest radikal oluşumunu önlerler.

Yağda çözünen en önemli antioksidant E vitaminidir. C vitamini, elektron donörü gibi iş görerek, E vitamini radikalini tekrar redükleyerek E vitamini haline getirir. Vitamin A ve beta-karoten bazı durumlarda antioksidant gibi davranır. Ayrıca biyoflavonoitler de antioksidant özelliğe sahiptir. Koenzim Q bir fenoldür ve o da pek çok dokuda E vitamini gibi davranır. Lipoik asit ve glutatyon kükürt içerikli bileşiklerdir, hidrojen atomu donörü gibi davranarak fenoller gibi görev yaparlar.

Tüm bunların yanında en önemli ve üzerlerinde en çok çalışılan antioksidant vitaminler vitamin E ve vitamin C'dir. Bu nedenle bunların üzerinde durulacaktır.

ANTİOKSİDANT OLARAK VİTAMİN E

Çoğunlukla hücre membranında bulunur ve eğer görevini yapmazsa serbest radikaller membrana, DNA'ya ve diğer hücre komponentlerini etkiler. E vitamini (alfa tokoferol) normal reprodüksiyon, kas işlevleri ve pek çok diğer vücut fonksiyonu için gereklidir. Şu sıralar E vitamininin kalp hastalıklarını azalttığı oldukça kuvvetli bir görüş oluşturmuştur. New England Journal of Medicine'da geçen yıl ardarda yayınlanan iki makale en az iki yıl süreyle günlük en az 100 IU E vitamini alan insanlarda kalp hastalığı oranının yarı yarıya azaldığı gösterilmiştir.

Aslında antioksidant vitaminlerin kardiyovasküler hastalıklardan koruma özelliği son 20 yıldır büyük bir ilgi görmekteydi. 1970 ve 80'lerde yayınlanan temel bilim ve epidemiyolojik yayınlarda bazı antioksidant vitaminlerin kardiyovasküler hastalıkların engellenmesinde yardımcı olabileceği savunuluyordu. Örneğin, dietlerde bulunan antioksidantların (özellikle vitaminE ve beta-karoten) serbest radikal avcıları gibi davranarak, arterosklerozise neden olan etkenlerden LDL'lerin (düşük dansiteli lipoproteinler) oksidatif modifikasyonlarına olan hassasiyetini engelledikleri biliniyordu.

Alfa tokoferol ve askorbik asit'in (vitamin C) sinerjistik olarak çalışıp lipozomal membranlar ve LDL'nin oksidasyonunu önlediği bulunmuştur. Askorbik asit sulu radikalleri yakalayıp sinerjistik olarak tokoferolden, radikalle reaksiyona girdiğinde oluşan tokoferoksil radikalini tokoferole rejenere eder. Tokoferol ve askorbik asit arasındaki sinerjistik etki LDL oksidasyonunda gösterilmiştir.

C vitamininin tek başına uygulamasında in vitro LDL oksidasyonu azalması %15 bulunmuştur. Yalnız tokoferol ile yapılan çalışmada oksidasyondaki azalma %50, ikisinin de uygulanması sonucu LDL oksidasyonundaki azalma %78 bulunmuştur.

Amerikada yapılan bir çalışmada meme kanseri oluşumu ve antioksidantlarla olan ilişkisi araştırılmıştır. Aileden gelen meme kanseri riski taşıyan kadınlarla yapılan çalışmada günlük fazla dozda E vitamini verilen deney grubunda meme kanseri riskinin azaldığı gösterilmiştir.

Risk taşıyan kadınlarda verilen doza göre kanser oranının %99'a kadar düşürülebildiği, risk taşımayan kadınlarda ise meme kanseri görülme riskinin %30 azaltıldığı rapor edilmiştir.

Vitamin E eksikliği kalp hastalıkları dışında pek çok diğer hastalıkalra da neden olabilmektedir: eritrositlerde bozukluk, erkek sıçanlarda kısırlık, yaşlanma, kolay bere oluşumu, egzema, premenstrual sendromlar, katarakt, sistik fibrozis...

Ayrıca aşırı demir alımı E vitamini eksikliğine neden olur.

Vitamin E faydalı bir antioksidant olduğu halde yan etkisi ve toksik özellikleri de vardır. Baş ağrısı, hipertansiyon yüksek trigliserit, mide bulantısı, ishal, gaz, taşikardi, bayılma...

ANTİOKSİDANT OLARAK VİTAMİN C

Yıllardan beri yapılan pek çok araştırma, C vitamininin etkili bir anti-kanser ajanı olduğunu bulmuştur. Çalışmalar C vitamininin antioksidant özelliğinin kanseri yenmede birkaç yolla olduğunu savunmaktadır. Lipitlerin peroksidasyonunu önleyerek dejenerasyon ve yaşlanma olaylarında etkilidir. Yetişkin insanlarla yapılan bir çalışma bir yıl süreyle günlük 400 mg C vitamininin serumdaki lipit peroksitleri azalttığını göstermiştir. Vitamin C aynı zamanda DNA'ya verilebilecek serbest radikal hasarlarını da engellemektedir. Gaby ve Singh'in birkaç çalışması vitamin C'nin genetik değişiklikleri ve kromozom bozulmalarını engellediğini göstermektedir.

Çevrede etkisini gösteren pek çok kirlilik toksik, karsinojenik ve mutajenik etkilere neden olabilir. C vitamini bu zararlı etkileri karaciğerdeki detoksifiye edici enzimleri stimule ederek engelleyebilir. Bir başka çalışma da C vitamininin mutajenlerin oluşmasını engellediğini göstermektedir.

C vitamini aynı zamanda immun sisteme kanser hücrelerini taramasında da yardımcı bir rol oynamaktadır.

Son olarak C vitamini işlemden geçmiş yiyeceklerde sıkça bulunan nitratlardan nitrözamin oluşumunu engeller. Oluşan bir nitrözamin karsinojen bir maddeye dönüşebilir. Ama yapılan çalışmalar idrardaki nitrözaminin C vitamini tarafından anlamlı bir biçimde engellendiğini ortaya koymuştur. Üç hayvan çalışması nitratla oluşan kanserin engellenmesinde askorbik asidin önemli rol oynadığını göstermiştir. Üç deneyde de C vitamini verilen hayvanlarda tümör oluşumunun inhibe edildiği görülmüş.

Bu noktada C vitamini alınımı ile kanser riskinin yakın bir ilişkisi olduğu açıktır. 1991'de American Journal of Clinical Nutrition C vitamininin kanserin farklı tipleri ile ilişkisi hakkında 46 çalışma yayınlamıştır. Bu çalışmalarda 33'ü C vitamini alınımı ile kanserin ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Yüksek C vitamini alınımı düşük C vitamini alınımının iki katı korunma sağlamıştır. Bu çalışmalarda çoğu yüksek dozajı 160 mg ya da fazlası, düşük dozajı genelde 70 mg altı olarak kabul etmişlerdir. Yazar Gladys Block'a göre en büyük etki esofagus, larinks, ağız ve pankreas kanserlerinde, bunları takiben mide, rektum, meme ve serviks kanserlerinde görülmektedir.

C vitamininin akciğer kanseri üzerindeki etkisi daha düşük olduğu halde, bazı çalışmalar anlamlı koruyuyucu bir etki bulmuşlardır. Akciğer kanseri ile yapılan çalışmalar karışık bulgular içerdiği halde çalışmaların çoğu karotenoidlerle C vitamininin birlikte kullanıldığı durumlarda olumlu etki göstermiştir.

C vitamininin vücuttaki en önemli görevi protein kollajen sentezidir. Aynı zamanda bu, diş, kemik, kıkırdak, deri deki fiberlerin oluşumunu sağlar. Ayrıca immun sistemde deönemli görevleri vardır. Eksikliği ikincil enfeksiyonlar, deri kuruması, diş dökülmesi, kanama, foliküler hiperkeratozis, kramplar, kas yorgunluğu... gibi pek çok soruna neden olur.

Peki bu kadar yararları olan bu maddenin toksik etkileri yok mu? Sorusuna neredeyse yok denebilecek kadar az cevabı yerindedir. Bunlardan çoğu kusma, ishal, gaz... gibi askorbik asidin pH'sından kaynaklanan sorunlardır. Bu sorun asit düzenleyicileri ile giderilebilir. Bunun dışında böbrek taşına neden olabilir. Bazı kan testlerinde aşırı dozda C vitamini alınımı hatalı sonuç verebilir. Ayrıca demir emilimine etkisi nedeniyle vücutta demir birikimine neden olabilir.

SONUÇ

Sürekli gelişmekte olan teknoloji, oluşan çevre kirliliği, sigara, UV... ve pek çok diğer etken sürekli olarak çeşitli toksik maddelerle karşı karşıya kalmamıza neden olmaktadır. Bu etkiler kendini serbest radikal oluşumuyla gösterir. Tüm bu nedenlerden dolayı dış etkilerle oluşan hastalıklar artmakta, genetik hastalıkların da çevresel etkilerle daha çok belirginleşmesine neden olmaktadır. Bu hastalıklara çözüm getirmek öncelikle bu hastalıkların oluşumunu engellemekle gerçekleşebilir. Bunun için de ilaçlardan öte alınan besinler önem kazanmaktadır. Serbest radikallerin etkilerini önleyen ve dietimizde sıkça bulunması gereken C vitamini ve E vitamini kanser ve kalp hastalıkları gibi toplumda erken ölümlerin başlıca nedenleri olan hastalıkların oluşumunu önlemektedir. Besinlerin dışında dışarıdan yapılacak takviyelerin de yararlı olduğu yapılan doz tesbit çalışmalarıyla anlaşılmıştır. Ancak vücudun hassas dengesi alınacak aşırı dozlarla bozulabilmekte, bunun sınırının konabilmesi gerekmektedir.

1970'lerle vitaminlerin öneminin anlaşılması 1980'lerde bunun uç noktalara ulaşmasına neden olmuş, kanser ve kalp hastalıklarının tedavisivde çok yüksek dozlarda vitamin alınımı başlamış ve o zamana kadar bilinmeyen yan etkiler yavaş yavaş kendini göstermeye başlamıştır. Günümüzde ise uygulanmış çok aşırı dozların bir yerden sonra yararı olmadığı anlaşılmıştır.

Bu hastalıkların aşılmasında antioksidant vitaminlerin etkilerinin büyük olduğu kesin olmakla beraber tek başına yüksek dozlarda vitamin almaktansa bu vitaminlerin ortak etkilerinin hastalıkların önlenmesinde daha etkili olduğu yapılmış olan pek çok çalışmayla tekrar tekrar gösterilmiştir. Bu nedenle serbest radikallerin neden olduğu hastalıkların önlenmesi ancak babaannelerimizin ağzından düşmeyen o "dengeli beslenme" ile olabilir.

Ayşe Gümrükçüoğlu Danışman: M. Ali ONUR