Bu konuda pek çok farklı teoriler olmasına rağmen, elimizdeki bilgilere dayanarak MS'e neyin neden olduğu tam olarak saptanamıştır. Yapılan değişik araştırmalarda hastalığa neden olabilecek çok çeşitli nedenler ( daha önce geçirilmiş virütik enfeksiyonlar, çevreden kaynaklanan bazı zehirli maddeler, beslenme alışkanlıkları, coğrafi etmenler, vücudun savunma sistemindeki bozukluklar ) sorgulanmışsa da hiç biri kesin neden olarak saptanamamıştır.

Bazı araştırmacılar, MS'e henüz belirlenemeyen bir virüsün neden olduğunu ileri sürmektedirler. Bu teoriye göre, çocuklukta veya gençlik döneminde vücuda giren bu virüs; beş, on ya da on beş yıl gibi bir süre hiçbir belirti göstermeden vücutta kalmakta, daha sonra yine bilinmeyen bir nedenle, örneğin şiddetli bir üst solunum yolu hastalığı sırasında ortaya çıkmaktadır.

Diğer bir grup bilim adamı ise, oto-immün ( vücudun kendi bağışıklık sisteminin neden olduğu ) bir hastalık olduğunu düşünmektedirler. Bu teoriye göre; vücudun bağışıklık sistemi normal olarak, vücuda giren yabancı mikrop ya da viruslara karşı vücudu korumak için karşı saldırıya geçip onlarla mücadele etmesi gerekirken, MS'li kişilerde bilinmeyen bir nedenle, merkezi sinir sistemindeki sinirlerin miyelin kılıfına saldırıp onları tahrip etmektedir.

Yine araştırmalar göstermiştir ki, MS bu hastalığa genetik bir yatkınlığı olan kişilerde daha sıklıkla görülmektedir. Bu, MS'in kalıtsal olduğu anlamına gelmez, fakat beyaz kan hücrelerinde bir cins HLA antigenleri bulunan kişilerin MS'e diğer insanlardan daha çok yakalandıkları anlaşılmıştır.

Bu teorilerin tümünün bir arada etkileşim gösterdikleri de düşünülebilir. Yani genetik olarak yatkın kişilerde, MS ile ilgili bilinmeyen bir virüsün, vücudun bağışıklık sistemini olumsuz yönde harekete geçirerek, sinirlerin miyelin tabakasına saldırmaya ve onu tahrip etmeye yönlendirdiği söylenebilir.