Fulminan karaciğer yetmezliği (FKY), oldukça dramatik bir tablo ile seyreden, nispeten kısa bir zaman aralığı içinde gelişen ve mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Sirozda görülenin aksine portal hipertansiyonun komplikasyonları nadirdir ve hastalık tablosunda daha çok hepatosit yetmezliğinin özellikleri hakimdir. Son yıllarda özellikle moleküler biyoloji ve immünoloji alanında kaydedilen büyük ilerlemelere rağmen FKY'nin oluş mekanizmaları ve etkili tedavi şekilleri hakkında yerleşmiş bir görüş birliği yoktur. ABD Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi'nin (NCHS) verilerine göre prevalansı 17/100.000'dir.

TANIM

FKY, daha önce karaciğer hastalığı olmayan bir kişide karaciğer hücrelerinin masif nekrozu sonucu gelişen, karaciğer fonksiyonlarında ciddi bozukluk ve hepatik ensefalopati ile kendini gösteren ağır bir klinik tablodur.

Fulminan karaciğer yetmezliği terimi 1970 yılında Trey ve Davidson tarafından hastalığın başlamasından itibaren 8 hafta içinde gelişen hepatik ensefalopati ile karakterize karaciğer yermezliği için kullanılmıştır. İlk semptomlardan sonra 8-26. haftada otaya çıkan hepatik ensefalopatiyi ise subfulminan karaciğer yetmezliği olarak tanımlamışlardır. Hôpital Beaujon'dan Bernuau ve arkadaşları ise klasifikasyonu sarılık ile ensefalopati arasındaki süreye göre yapmış ve 2 haftaya kadar olan süreyi fulminan, 2 hafta ile 3 ay arasındaki süreleri ise subfulminan karaciğer yetmezliği olarak tanımlamışlardır. Buna karşılık King's College Hospital'den Gimson ve arkadaşları, Trey ve Davidson gibi semptomlarla ensefalopati arasındaki zamana göre sınıflama yapmış ve 7 güne kadar olan süreleri hiperakut, 8-28 gün arasındaki süreleri akut ve 5-12 hafta arasındaki süreleri ise subakut karaciğer yetmezliği olarak tanımlamışlardır. Daha sonra, fulminan karaciğer yetmezliği, 1993 yılında O'Grady ve arkadaşları tarafından, karaciğer hastalığı ile ilgili semptomların, özellikle sarılığın ortaya çıkması ile komanın gelişmesi arasında geçen süreye göre sınıflandırılmıştır. Sarılıkla komanın gelişmesi arasındaki süre 1 hafta ise hiperakut, 2-4 hafta ise akut ve 5-12 hafta ise subakut yetmezlik olarak tanımlanmıştır. "Akut karaciğer yetmezliği" terimi ise tüm bu klinik durumları içine alan geniş bir tanımlamadır. Fulminan ile subfulminan karaciğer yetmezliği arasındaki ayrım klinik açıdan oldukça önemlidir. Zira eğer sarılıkla komanın gelişmesi arasındaki süre kısa ise bu hastalarda mortalite oranı daha düşüktür.

ETİYOLOJİ

FKY ne neden olan faktörler enfeksiyonlar, ilaçlar/toksinler, kardiyovasküler ve metabolik olmak üzere dört ana başlık altında toplanabilir.

Etiyolojik faktörler ülkelere göre değişebildiği gibi yayının yapıldığı yıllara göre de farklar olabilir. İngilterede "Londra-King's College Liver Failure" ünitesinde FKY vakalarının %58ini asetaminofen toksisitesi oluştururken dünya genelinde en önemli etiyolojik faktör viral hepatitlerdir. Bazı serilerde viral hepatit orijinli FKY oranı %70i bulmaktadır. Ülkemizde bu konuda İstanbul'dan 1990 yılında yayınlanan bir çalışmada 47 fulminan ve subfulminan karaciğer yetmezliği olgusu incelenmiş ve etiyolojik ajanın %87 viral kökenli olduğu, bunların %57sinin HBV, %21inin non-A non-B virüsleri olduğu bildirilmiştir. Yine İstanbulda 1995 yılında yayınlanan bir çalışmada ise yalnızca viral kökenli 34 vaka incelenmiş; bunların %5,9unun HAV, %76,5inin HBV, %17,6sının da non-A non-B virüslerine bağlı olduğu görülmüştür. İzmirde 1995-1998 yılları arasında yapılan bir çalışmada 42 vaka incelenmiş; %47 HBV, %19 toksik madde/ilaç, %4,7 gebelik, %4,7 Wilson sirozu, %2,3 HAV, %2,3 HEV, %19 non-A non-B hepatiti saptanmıştır.

VİRAL FAKTÖRLER

Çeşitli viral hepatitlerin FKY ne yol açma oranları %1den azdır. Ancak viral hepatitlerin tüm Dünyada görülme sıklıkları göz önüne alındığında, FKYnin etiyolojisindeki önemleri artarak %70lere ulaşmaktadır. Genellikle hepatotropik virüsler etiyolojide rol almakla birlikte diğer non-hepatotropik virüsler de (herpes virüs, varisella zoster virüs, Epstein-Barr virüs, sitomegalovirüs, paramiksovirüs) görülebilir. Çeşitli ülkelerde fatal seyirli viral hepatitlerin oranları farklıdır. Fatal hepatit oranı hepatit A için en düşük, non-A non-B hepatitinde ise en yüksektir.

Hepatitis A virüs enfeksiyonu: HAV, altta yatan bir karaciğer hastalığı yoksa nadiren (%0.14-0.35) FKY ne neden olur. Ancak son yıllarda özellikle Kuzey Avrupa ülkelerinde bu oran hızla artmaktadır. Bu artış muhtemelen insanların HAV ile daha ileri yaşlarda karşılaşmalarına bağlıdır. (10) HAV direk hepatotoksiktir. Çok fazla virüs bulaşı olduğunda veya konakçı defansının bozuk olduğu durumlarda daha ciddi seyretmektedir. Fulminan seyredenlerde akut ve hiperakut seyir daha fazladır. Diğer virüslerle oluşan fulminan hepatitlere kıyasla yaşam oranı daha yüksek olup %60lara ulaşmaktadır. HAV enfeksiyonu çocuklarda asemptomatiktir. Semptomatik olgular yaşla birlikte artar. Mortalite 50 yaş üzerinde ve 5 yaşın altında fazladır. hiperakut formların prognozu daha iyidir. Bu nedenle, 40 yaşın üstündeki vakalar ve sarılık ile ensefalopati arasındaki süre 7 günden fazla olanlar karaciğer transplantasyonu için hazırlanmalıdırlar. Daha önceden karaciğer hastalığı olanlarda fatal sonuç daha fazladır. İtalyada Vento ve arkadaşları tarafından 1990-1997 yılları arasında, HAV seronegatif olan 595 vakanın (163 kronik hepatit B, 432 kronik hepatit C) prospektif olarak her 4 ayda bir anti-HAV IgM ve IgG antikor taraması yapılmış. Kronik hepatit B'li hastaların 10, kronik hepatit C'li hastaların ise 17 tanesi HAV ile süperenfekte olmuş. Kronik hepatit B'li hastalardan sadece birinde belirgin kolestazis tablosu gelişirken diğer 9 vakada komplikasyon görülmemiş. Kronik hepatit C'li vakaların ise 7 tanesinde fulminan hepatit tablosu oluşmuş ve biri hariç hepsi ölmüş. Yazarlar bu sonuçlara göre HCV üzerine eklenmiş HAV enfeksiyonunun fulminan seyre neden olduğunu, bu nedenle de HCV ile enfekte hastaların HAV'a karşı aşılanmalarının gerekli olduğunu söylemişlerdir.

Hepatitis E virüs enfeksiyonu: Enterik yolla geçen bir RNA virüsü olan HEV, Hindistan, Pakistan ve Çinde endemiktir. Tüm vakalar göz önüne alındığında mortalite oranı %1 civarındadır. Sporadik ve asemptomatik de seyredebilir. Diğer etiyolojilere bağlı olarak gelişen FKYne oranla HEVe bağlı gelişen FKY de prognoz daha iyidir (mortalite; %16ya karşılık %68). Hamilelerde daha ciddi seyrettiği ve FKY gelişebileceği bilinmektedir. Batı ülkelerinde HEV enfeksiyonu daha çok endemik bölgelerden göç edenlerde ya da buralara seyahat edenlerde görülmektedir. Önceleri HEV'in Batı ülkelerinde FKY'ne neden olmadığı düşünülmekteyken daha sonra yapılan çalışmalarda bunun pek de doğru olmadığı görülmüştür. King's College tarafından yapılan bir çalışmada 42 non-A non-B fulminan hepatit vakasında serumda ve karaciğer transplantasyonundan sonra taze karaciğer dokusunda HCV RNA, HEV RNA ve anti-HEV IgM tetkikleri yapılmış. Sonuçta hiçbir vakada HCV saptanmazken 8 vakada HEV tespit etmişlerdir. Kronik viral hepatitlerin özellikle de kronik HBV enfeksiyonu üzerine HEV enfeksiyonunun eklenmesi ile asemptomatik seyretmekte olan HBV enfeksiyonunun akut ve fatal bir seyir içine girebileceği gösterilmiştir

Hepatitis B virüs enfeksiyonu: Uzak Doğu ülkeleri, Fransa ve birçok güney Avrupa ülkesinde en sık FKY sebebidir. HBV, minimal lezyonlu ya da normal taşıyıcılıktan, kronik hepatit, siroz, HCC ve FKYne kadar uzanan geniş bir yelpazede karaciğeri etkiler. Fulminan hepatit Bnin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla beraber HBVnin hepatositler üzerine direk sitopatik olmadığı, hastalığın virüsle enfekte hepatositlere karşı gelişen humoral ve hücresel immün yanıt nedeniyle ortaya çıktığı yönünde güçlü kanıtlar bulunmaktadır. HBVli hastaların sadece %0.1-0.5inde FKY gelişmekle beraber virüs dünya çapında yaygın olduğu için HBV FKY'ne neden olan en önemli etiyolojik ajan olarak karşımıza çıkmaktadır. Birçok seride FKYlerin %15-20si HBV enfeksiyonu ile açıklanmaktadır. Ancak burada esas sorun HBV enfeksiyonunun tanısının hangi yöntemle konulduğudur. Zira, sadece HBsAg pozitifliğine bakıldığında hastalarda olabilecek diğer FKY sebepleri atlanabilir. Diğer taraftan, FKY kişide virüse karşı gelişen aşırı bir immün yanıt nedeniyle oluşabilir ve aslında virüs klirensi sağlanmış olabilir. Böylece bu vakalarda HBsAg ve hatta HBV DNA negatif olarak saptanabilir. Birçok araştırmacı, olaya bu gözle bakarak hassas moleküler yöntemlerle retrospektif olarak yaptıkları çalışmalarda bir çok non-A non-B orijinli olduğu kabul edilmiş FKY vakasının aslında HBV kaynaklı olduğunu göstermişledir. Önemli bir ayrıntı; bu şekilde viral klirensin gerçekleşmiş olduğu vakalarda sağkalım oranlarının, halen HBsAg pozitif olanlara göre daha yüksek olduğudur. (%47ye karşılık %17). HBV enfeksiyonunda hastalığın farklı klinik şekillerde ortaya çıkmasının sebebi bilinmemektedir. Konakçıya ya da virüse ait faktörler etkili olabilir.

Mutant tip HBVlerinin mi daha çok FKYne neden olduğu yoksa FKY sırasında mutant tiplerin immün yanıttan kaçabildikleri için mi daha çok rastlandıkları sorusunu yanıtlayabilmek için çok sayıda teori geliştirilmiş olmakla beraber henüz tam bir görüş birliği sağlanamamıştır. HBV genomunun en yaygın mutasyonu C geninin precor bölgesindeki stop kodonunda görülmektedir. Bu durumda normalde sekrete edilen cor komponenti olan HBeAg sekrete edilemez. Bir immün tolerojen olan HbeAg'nin bulunmaması artmış bir immün cevabın ortaya çıkmasına neden olabileceği düşünülmektedir .

Hepatitis D virüs enfeksiyonu: Defektif bir RNA virüsü olan Hepatit Delta Virüsü (HDV), HBsAg + olan kişilerde enfeksiyona yol açar. Enfeksiyon ko-enfeksiyon şeklinde gelişirse akut veya fulminan hepatit ile sonuçlanabilir. Hindistanda yapılan bir çalışmada 204 HBsAg + vakada, kronik karaciğer hastalığı olanlarda %21,4, akut hepatitlerde %10,7 ve FKYlerde %16,6 oranında HDV enfeksiyonu saptanmıştır. ABDde IV ilaç bağımlılarında akut D hepatitinin akut B hepatitinden daha ağır seyrettiği gösterilmiştir. Fulminan gidişe sahip olguların %91'inde serumda HDV enfeksiyonu saptanırken fulminan olmayan grupta %45 oranında bulunmuştur. HBV ile birlikte HDV bulunan enfeksiyonlarda ALT düzeylerinde bifazik örnek görülmesi bu iki virüsün her birinin ayrı ayrı karaciğer hasarı yaptığını düşündürmektedir. İkinci enzim yükselişi hastalığın başlangıcından 2-4 hafta sonra gelişir. Bu şekilde seyreden olgularda karaciğer yetmezliğine daha sık rastlanmakta ve %20 fulminan gidiş görülmektedir. Kronik B hepatitli kompanse vakalarda HDV enfeksiyonu akut karaciğer yetmezliğini presipite edip kısa sürede ölüme yol açabilir. Bu grup hastalarda tabloyu akut karaciğer yetmezliğinden ayırmak oldukça zordur. Karaciğerde HDVnin çoğalması ile karaciğer hasarının birlikte gitmesi virüsün patolojiyi direk sitotoksik etkiyle oluşturduğunu düşündürmekle beraber immün mekanizmaların da olaya katıldığını gösteren bazı histolojik bulgular vardır.

Hepatitis C virüs enfeksiyonu: Fulminan karaciğer yetmezliğine yol açan viral hepatitlerin %20-30unu non-A non-B hepatitleri oluşturur. Oldukça heterojen bir spektrumu olan bu grup hastalarda serumda anti-HCVnin tayinine dayalı çalışmalarda elde edilen sonuçlarla, serum veya karaciğer dokusunda HCV RNAnın saptanmasına dayalı çalışmalarda elde edilen sonuçlar birbirinden farklıdır. Yanagi ve arkadaşları Japonyada 21 olguyu içeren FKY grubunda 6 olguda (%29) anti HCV (+), 7 olguda da HCV RNA (+) bulmuşlardır . Chu ve arkadaşları Tayvanda benzer sonuçları elde etmişlerdir Liang ve arkadaşları ise ABDde non-A non-B fulminan hepatitli 17 olgunun hiçbirinde HBV DNA saptamaz iken sadece 2 olguda HCV RNA (+) bulmuşlardır . Bu çalışmalar Batı ülkelerinde HCVnin FKYnin önemli bir sebebi olmadığını, Doğu ülkelerinde ise tüm FKY sebepleri içinde %10-12, non-A non-B kaynaklı FKYlerde ise %60-70 oranlarına kadar çıkabileceğini göstermektedir . Yine Chu ve arkadaşları tarafından Tayvanda yapılan bir çalışmada 109 HCV RNA (+) akut hepatit vakası alınmış. Bunların %10unda FKY gelişmiş. FKY gelişimi ile yaş, cinsiyet, HGV birlikteliği, HCV genotipi ya da HCV RNA düzeyleri arasında herhangi bir ilişki saptanamamış. Ancak birlikte HBV enfeksiyonu bulunan 39 hastadaki FKY insidansı (%23) diğer vakalarınkine (%2,9) anlamlı olarak yüksek bulunmuş. Sonuç olarak HBV ile HCVnin birlikte olduğu vakalarda masif nekroz ve daha kötü bir prognoz görülebilir .

Hepatitis G virüs enfeksiyonu: HGV ve GBV-C virüsleri RNA virüsleri olup flaviviridae ailesine benzer özelliklere sahiptirler. Bunların aynı virüsün farklı izolatları oldukları kabul edilmektedir. HGVnin FKY etiyolojisindeki yeri henüz tartışmalıdır .

Diğer virüsler: FKY non-hepatotropik virüsler ile de meydana gelebilir. Herpes simpleks virüsü, Sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüsü gibi virüslerin sebep olduğu FKY sık değildir. Genellikle immünsupresif tedavi alanlarda ya da immün yetmezliği olanlarda gelişebilir. (35) Son günlerde gündemde olan TT virüsünün ise FKY gelişiminde etkin bir rolü olmadığı görülmüştür.

FKY vakalarının bir kısmında en hassas yöntemlerin kullanılmasına rağmen etiyolojik ajan saptanamaz. Bu tür vakalarda, etiyolojik ajanın saptamaması kişide gelişen aşırı immün yanıt sonucu virüsün vücuttan süratle temizlenmesine bağlı olabilir. Bunun dışında bilinen virüsler dışında başka virüsler de etiyolojide rol oynayabilir. Ayrıca FKYne tek bir virüs yerine çeşitli virüs kombinasyonlarının da yol açabileceği düşünülmektedir. Viral faktörlerin üzerine eklenmiş toksik bir madde veya ilacın da klinik tablodan sorumlu olabileceği akılda tutulmalıdır.

İLAÇLAR ve TOKSİNLER

Karaciğer hasarı yapabilen ilaçların yelpazesi oldukça geniştir. İlaç reaksiyonları genellikle idiosinkratik olup en önemli patoloji yaygın nekroz ve hepatosit vezikülasyonudur. İlaçlar karaciğerde patolojiyi ya direk toksik ya da metabolitleri aracılığı ile yaparlar.

Parasetamol: FKYne yol açan ilaçların başında aşırı dozda alınan "acetaminophen" gelmektedir. İngilterede FKY vakalarının en sık sebebi intihar amacıyla alınan acetaminophendir. Yakın tarihli çalışmalarda %60-70i bulmaktadır. Yine, birçok batı ülkesi ve ABDde de FKYnin en sık görüle sebebi parasetamol intoksikasyonudur. Terapötik sınırlarda alındığında zararsız olan ilaç, 12 gramın üstündeki dozlarda hepatotoksik etki ile hepatoselüler nekroza neden olmaktadır. Bazen tedavi edici sınırlarda olan 4 gramlık bir doz bile alkol ya da sitokromları indükleyen bir ilaç ile beraber alındığında toksik olabilmektedir. İlacın %95i konjugasyon ile elimine edilir. %5i ise P450 2E1 ile N-acetyl-p-benzoquionenemine (NAPQI) çevrilir. Reaktif bir madde olan NAPQI intraselüler glutatyon ile ilişkiye girer, non-toksik hale çevrilerek böbrekler yoluyla itrah edilir. Parasetamol aşırı dozda alındığında glutatyon depoları yetersiz kalır ve toksik metabolit olan NAPQI karaciğerde sitoplazmik proteinlere bağlanarak hepatoselüler nekroza neden olur. Parasetamol toksisitesi doz bağımlı olmakla beraber glutatyon depolarının az olduğu açlık hallerinde, P450 aktivitesini artıran ilaç ve alkolle birlikte alımın söz konusu olduğu durumlarda ya da şekilde görüldüğü gibi BSO (butionin sülfoksimin) gibi glutatyon sentetaz inhibitörleri verildiğinde 4 gram gibi düşük dozlar bile ciddi karaciğer hasarı yapabilmektedir. İlaç alımından hemen sonra şikayet olmayabilir. ALT düzeyleri 12-24 saat sonra artmaya başlar, 10000 IU/L gibi yüksek seviyelere kadar çıkabilir. Yaklaşık 3. gün en yüksek seviyeye ulaşır. Protrombin zamanındaki uzama hastalığın ciddiyeti ile paraleldir. Ölüm oranı en az %20dir. %1-2 vakada parasetamolun nefrotoksik etkisi nedeniyle böbrek yetmezliği gelişebilir. Hipofosfatemi, hipoglisemi, asidoz gibi metabolik komplikasyonlar gelişebilir. Aşırı dozda parasetamol alımından sonra erken dönemde (ilk 36 saat içinde) N-asetil-sistein gibi sülfihidril donörlerinin verilmesi faydalı olabilir. N-asetil-sistein IV yolla üç doz olarak verilir; İlk doz 150 mg/kg 15 dakikada, ikinci doz 50 mg/kg 4 saatte ve üçüncü doz 100 mg/kg 16 saatte .

FKYne daha nadir sebep olan ilaçların başında "İsoniazid" gelir. Özellikle prifampisin ile birlikte kullanıldığında toksisite artar. Halotan, fenitoin, sodyum valproat, tetrasiklin, nikotinik asit, terbinafin, NSAIDs, monoaminooksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepressanlar ile oluşmuş FKY olguları da vardır. Florine hidrokarbonlar olan trikloretilen ve tetrakloretan hepatik ve renal hasar yapabilir.

"Amanita Mushroom" Zehirlenmesi: Ilıman ortamlarda yaz ve sonbahar aylarında rastlanan mantarın orta büyüklükteki üç tanesinin yenilmesi ölümcüldür. Toksin ısıya karşı stabil olduğu için pişirmekle etkisini yitirmez. Bu tür mantarlar 2 toksin içerirler; amanatotoksinler ve fallotoksinler. "Phalloidin" hepatotoksiktir, fakat sindirim sisteminden emilmez. Mantarın esas etkisini amanatotoksinler oluşturur. Amanitin alındıktan 6-24 saat sonra karın ağrısı ve diyare başlamakla beraber şikayetler 1-4 gün içinde başlayabilir. Diyare azalırken transaminazlar yükselir. FKY zehirlenmenin geç bir komplikasyonudur ve alımdan 4-8 gün sonra gelişir. Ölüm 6-16 gün içerisinde olur .

KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR

Karaciğer kan akımının ani kesilmesi hepatik iskemiye, sentrilobuler nekroz ve neticede karaciğer yetmezliğinin gelişmesine neden olabilir. İyatrojenik olarak gelişebildiği gibi akut kalp yetmezliği, AMI, akut bakteriyel peritonit, kardiyomyopati, pulmoner emboli, abdominal travma, hemoraji, septik şok en önemli sebeplerdir. İskemi; dokuya oksijen taşınmasının yetersiz olduğu ve mitokondriyal oksidasyonun oksijen gereksinimini karşılayamadığı bir durumdur. Oksijensiz kalan dokular fonksiyonlarını geri dönüşümsüz olarak yitirirler. Re-perfüzyon sırasında ise oksijen metabolitlerinin (H2O2,O2,OH) etkisiyle hasar daha da artar. Reaktif oksijen metabolitleri hücre homeostazisi için gerekli ve önemli olan hücre içi yapıları ve lipit membranları perokside eder. Hücre bütünlüğünün korunması endojen antioksidanlar ve enzimler (glutatyon, peroksidaz, süperoksitdismutaz, katalaz vb.) ile kompanse edilmeye çalışılır. Karaciğer patolojisi şok süresi ile ilişkilidir. Şok kısa sürerse transaminazların ani yükselmesi ile "şok karaciğeri" denen bir tablo gelişir. İskemi devam ederse zon-3te hemoraji ile birlikte konjesyon, fokal nekroz, sentrizonal nekroz ile birlikte PMNL infiltrasyonu gelişir .

Budd-Chiari sendromu, venooklüziv hastalık, primer ve sekonder malign hastalıklarda venöz akımın kesilmesi sonucu da aynı tablo ortaya çıkabilir. Sinüzoidal obstrüksiyon yaparak sinüzoidal kan akımını kesen metastatik gastrik karsinoma, karsinoid sendrom, meme kanseri, yulaf hücreli kanser, amiloidoz ve lösemik infiltrasyon durumlarında da benzer tablo oluşabilir. Yine Budd-Chiari Sendromu, venooklüziv hastalığa neden olabilen yoğun kanser kemoterapisi ya da kemik iliği transplantasyonu gibi durumlarda da hepatik venöz akım tıkanması nedeniyle FKY gelişebilir.

METABOLİK HASTALIKLAR

Reye Sendromu: Karaciğerin yağ infiltrasyonu ve ensefalopatinin beraberce bulunduğu bir sendromdur. Transaminazlar orta derecede yüksektir. Sarılık pek yoktur. Özellikle çocuklarda aspirin kullanımı ile birliktedir. Salisilatların uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunu inhibe etmesinden kaynaklandığı sanılmaktadır. Karaciğerde inflamatuar hücre olmadan yağ infiltrasyonu görülür. Tabloya böbrek yetmezliği eşlik edebilir .

Gebeliğin Akut Yağlı Karaciğeri: Gebeliğin üçüncü trimesterinde ortaya çıkar. İnsidansın 1/13000 olduğu bildirilmektedir. Ani başlangıçlıdır. Asemptomatik olabilirse de sarılık, ensefalopati, hipoglisemi ve preeklampsi sıktır. Transaminazlar 1000 IU'nin altındadır. Hepatositlerde mikroveziküler yağ infiltrasyonu vardır. Mortalite nadirdir. Postpartum iyileşme 3 gün içinde olmakla beraber bazı vakalarda gebelik sonlandırılsa dahi olay ilerleyerek ölüme neden olur. Spontan olarak düzelmeyen vakalarda ortotopik karaciğer transplantasyonu (OLT) ile oldukça iyi sonuçlar alınmaktadır .

Wilson Hastalığı: Hemolitik anemi, düşük seruloplazmin değeri ve Kayser-Fleischer halkasının varlığı ile tanıya gidilir. Hemoliz FKY'ne giden her vakada vardır. Ancak, seruloplazmin akut Wilson vakalarının %15'inde normaldir ve Kayser- Fleischer halkası görülmeyebilir. Transaminazlar orta derecede yükselir. Serum bilirubin düzeyi çok yüksektir, %30 mg'ın üstüne çıkabilir. Bunun bir sebebi de hemolizdir. 24 saatlik idrarda bakır itrahının yüksek oluşu tanıda değerlidir. Karaciğer doku örneğinde bakır ağırlığı tüm hastalarda yüksektir . 49 FKY vakasının (6 Wilson, 43 diğer etiyolojili) alındığı bir çalışmanın sonuçlarına göre; alkalen fosfatazın bilirubine oranının 2'den az olması %100 sensitivite ve spesifisite ile tablonun Wilson hastalığına bağlı olarak geliştiğini gösterir. Aynı şekilde ALP/AST oranının 4'ten yüksek olması da anlamlıdır .

Wilson hastalığı kendini ilk olarak FKY tablosu ile gösterebilir. Wilson hastalığı tanısı genellikle geç konulduğu için siroz hemen her vakada vardır . Mortalite, hemen tanı konulup karaciğer transplantasyonu yapılmazsa neredeyse kaçınılmazdır.

HELLP Sendromu: Hemoliz, karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositlerde düşme ile karakterize olan ve gebelikte görülen bir sendromdur. Akut karaciğer yağlanmasına göre daha erken gebelik dönemlerinde (27. haftadan önce) ortaya çıkar. Transaminaz değerleri genellikle 1000 IU/L'nin üzerindedir. Maternal mortalite, DIC ve böbrek yetmezliği sıktır. Gebeliğin sonlandırılması önerilmekle beraber %40 vakada bundan önce fetal ölüm gerçekleşmektedir .

Diğer Sebepler: Karaciğer amip absesi, dissemine tüberküloz, lenfoproliferatif hastalıklar, karaciğerin malign hücrelerle infiltrasyonu, otoimmün hepatitler, nadiren hemokromatozis de akut karaciğer yetmezliği tablosu ile ortaya çıkabilirler. Rowbotham ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada 4020 akut karaciğer yetmezliği vakasının 18 (%0.44)ünün malign infiltrasyon sonucu ortaya çıktığı görülmüş (9 non-Hodgkin lenfoma, 3 Hodgkin hastalığı, 4 metastatik CA ve 2 sebebi bilinmeyen hemofagositik sendrom) . Karaciğeri infiltre ederek FKYne neden olan malignitelerin başında non-Hodgkin lenfoma gelir. Hodgkin hastalığı, malign histiyositozis, akut ve kronik lösemiler de karaciğer infiltrasyonu yoluyla FKYne neden olabilirler. Adenokarsinomalar, melanoma ve çeşitli organların anaplastik tümörleri ise oldukça nadir sebeplerdir. Kanser kemoterapisinin kesilmesinden ya da kemik iliği transplantasyonundan sonra HBV enfeksiyonunun alevlenmesi ile de FKY tablosu oluşabilir.

PATOLOJİ

FKYli hastalarda ciddi koagulopati olduğu için perkütan biyopsi almak mümkün olamamaktadır. Transjuguler yöntem ise rutin olarak kullanılmamaktadır. Ayrıca bu tür vakalarda biyopsi bulguları ile yaşam oranları arasında korelasyon bulunmadığı için biyopsi almanın karşısında olan gruplar da vardır. Bununla beraber, nekroz oranı %50yi geçiyorsa karaciğer transplantasyonu endikasyonu doğmaktadır.

FKY, hepatositlerin Fas ve TNF reseptörleri aracılığı ile apopitoza uğraması ile ilişkilidir. FKYnde TNF-alfa ve TNF-alfa-reseptör düzeyleri artmıştır ve prognozla ilişkilidir. FKYli hastaların karaciğerlerinde infiltrasyon yapmış olan mononükleer hücrelerde artmış bir TNF-alfa ekspresyonu ve hepatositlerde de artmış bir TNF-alfa-reseptör-1 ekspresyonu vardır. FKYnde apoptotik hepatositler belirgin olarak artmıştır. Bu artış TNF-alfa ekspresyonu ile yakından ilişkilidir .

Biyopside ışık mikroskobu ile iki türlü histolojik tablo görülür. Birinci tip lezyon olan masif hepatoselüler nekroz hemen tüm vakalarda görülür ve tüm hepatositlerin kaybına kadar ilerleyebilir. Retikülin ağının kaybı görülebilir. Geriye kalan hepatositler de morfolojik olarak bozuktur. Bu bulgular, viral faktörler, toksik maddeler ve ilaçlara bağlı olan vakalarda görülürler. İkinci lezyon tipi ise daha az hepatosit nekrozu ve daha az parankim kaybıyla birlikte ortaya çıkan mikroveziküler steatozdur. Genellikle Reye sendromu, gebeliğin akut yağlı karaciğeri, akut alkolik hepatit, tetrasiklin ve valproik asitin neden olduğu FKYlerde görülür. Diğer bir tip lezyon, iltihabi hücre infiltrasyonunun tüm lobülü tutmasıdır. Periportal plazma hücre infiltrasyonu kollaps eşliğinde ise viral ve otoimmün olaylar akla gelir. Histolojide nekroz yoksa organel disfonksiyonu da olabilir. Başlatan sebep ne olursa olsun, tipik patolojik görünüm tüm hepatik lobülü etkileyen koagulasyon nekrozudur. Organik solventler ve parasetamol gibi birçok faktör özellikle sentrilobüler bölgeyi etkilemektedir. Bunun tersine akut yağlı karaciğer, intakt hücrelerin içinde mikroveziküler yağ birikimi ile karakterizedir. Bu mikroveziküler yağlanma görünümü gebeliğin akut karaciğer yağlanmasında görülenle aynıdır. Nükleusun santral yerleşimli olması vakayı kronik alkolizm ya da kötü kontrollü DMda görülen büyük yağ damlacıkları ile karakterize yağlı metamorfozdan ayırmaktadır. Wilson Hastalığına bağlı FKY vakaları genellikle sirotik olmakla beraber bunlarda sirotik görünümün üstüne binmiş parankimal nekroz ya da kollaps, steatoz, orta derecede portoseptal ve parankimal inflamasyon ve tipik olarak kolestazla birlikte florid duktular proliferasyon da görülür. Orcein-pozitif hepatosit ve makrofajların yamalı bir şekilde dağılımının varlığı ayırıcı bir özelliktir . Karaciğer rejenerasyonunun moleküler mekanizmaları parsiyel hepatektomi vakalarında çalışılmıştır. FKY vakalarında ise bilgiler oldukça sınırlıdır. FKY de hem bir hepatosit proliferasyon inhibitörü olan "transforming growth factor-beta" (TGF-beta)'nın hem de en güçlü hepatosit mitojeni olan "hepatocyte growth factor" (HGF)ün plazma seviyeleri yüksektir. HGF seviyesi ile prognoz ters orantılıdır. HGF reseptörlerinin fonksiyonel statüsü, diğer growth faktörlerin yaşayan hepatositler üzerindeki etkileri ve "intraselüler signaling" yollarının akışındaki bozukluklar halen araştırılmaktadır. Karaciğer rejenerasyonunu (+) etkileyenler: IL-6, TGF-alfa, nitrik oksit ve HGF. Karaciğer rejenerasyonunu (-) etkileyenler: IL-1, TGF-beta ve GABA. Ayrıca HGF reseptör mRNA'nın hepatosit tarafından gecikmiş ekspresyonu da rejenerasyonu kötü yönde etkiler.

KLİNİK TABLO

FKYnde klinik tablo karaciğerin sentez, biyotransformasyon ve endotoksin-detoksifikasyon fonksiyonlarını yitirmesi ve bunun neticesinde gelişecek olayların birçok uzak organı etkilemesi ile ortaya çıkar. Başlangıç belirtileri; bulantı, kusma, halsizlik gibi non-spesifik semptomlardır. Bunu izleyen günlerde sarılık ortaya çıkar. Hemen her vakada serebral fonksiyon bozuklukları vardır ve kişilik değişikliklerinden derin komaya kadar değişebilir. Hepatoselüler hasar bilirubinin eliminasyonunu bozar, koagulasyon faktörlerinden I, II, V, VII, IX ve X' un sentezini baskılar. Glikoz sentezi kısıtlanır. Laktat tutulumu ve/veya anaerobik glikoliz sonucunda laktat yapımı artar. Bu bozuklukların klinik sonucu olarak; sarılık, koagulopati, hipoglisemi ve metabolik asidoz görülür.

FKYnin seyri sırasında hastalığın gidişatını da etkileyen bir çok ekstrahepatik komplikasyon gelişir;

HEPATİK ENSEFALOPATİ: Hepatik ensefalopati (HE) FKY olan vakalarda gelişen nöropsikiyatrik bir klinik tablodur. Hepatik fonksiyonların kritik bir seviyenin altına düşmesi sonucu gelişir ve geri-dönüşümlüdür. Serebral ödemden ayrı bir olaydır. Serebral ödem eşliğinde veya tek başına olabilir. Kişilik değişikliklerinden derin komaya kadar uzanan geniş bir yelpazesi vardır. Dört klinik evreye ayrılır.

Mental değişiklikler daha çok adale tonusu, tendon refleksleri ve pupillerdeki değişikliklerle birliktedir. Adale tonusunda artma komanın ilerlemesi ile artar. Evre-2 komadan itibaren canlı tendon refleksleri, durum ağırlaştıkça klonus, deserebre postür, opistotonus ve sonunda beyin ölümünden hemen önce fleksibilite gelişir. Fokal nörolojik bulgular nadirdir

Hiperventilasyon geneldir. Respiratuar alkaloz tipik bir tablodur. Evre-3�te pupillerde geçici fiks dilatasyonlar görülebilir. Devamlı gevşek ve dilate hale gelmesi beyin ölümünü gösterir. Beyin ölümü EEG ile tayin edilemez. Hepatik ensefalopatinin etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. HE yapısal olmaktan ziyade nörofizyolojik bozukluklara bağlıdır ve multifaktöriyeldir. Barsak kaynaklı toksik maddelerin karaciğerde metabolize olamayıp kan-beyin bariyerini aşarak santral sinir sisteminde nöral inhibisyona yol açmaları sonucunda gelişir. Kan-beyin bariyerinde permeabilite değişiklikleri, nöral transmisyonda denge anormalliği, değişmiş serebral metabolizma, nöral membranın Na+K+ATPaz aktivitesi ve endojen benzodiazepinlerde artma HE patogenezinde üzerinde durulan konulardır. Amonyak, HE patogenezinde en çok suçlanan faktördür. Post-sinaptik inhibisyona direk etkisi kadar eksitatör ve inhibitör nörotransmisyona da etkisi vardır. Fakat, koma derecesi ile kan amonyak seviyesi arasında ilişki yoktur. Beyin, üre siklusundan yoksun olup, amonyağın klirensi glutamin sentezine bağımlıdır. FKY'nde beyinde glutamin sentezi beş katına kadar artabilir. Serebrospinal sıvı glutamin düzeyi komanın derecesi ile ilişkilidir. Glutamin sentezi beyindeki en önemli eksitatör mediyatör olan glutamat depolarını deplase eder. Bu durum, amonyak aracılı serebral disfonksiyonun esasını teşkil eder. HE patogenezinde tek bir madde yerine değişik maddelerin pütatif etkileşimi söz konusudur. Bunların en önemlileri; merkaptanlar, orta zincirli yağ asitleri, hipoglisemi, hipoksi, asit-baz değişiklikleri, dallı zincirli aminoasitlerin azalması, aromatik aminoasitlerin artması ve yalancı nörotransmitterlerdeki artmadır. Son zamanlarda, HE patogenezinde gama aminobutirik asit (GABA) reseptörleri, benzodiyazepinler, barbituratlar ve gama aminobutirik asit üzerinde durulmaktadır. Diyazepam gibi agonistler hücre içine klor iyonunun akımını artırarak sedatif etki gösterirler. Hiperpolarizasyon beynin uyaranlara tepkisini azaltır. Bu durum "GABA-erjik ton" olarak bilinmektedir. HE de benzodiyazepin antagonistleri ile klinik tablo düzelebilir.

SEREBRAL ÖDEM

FKYnde ölüme götüren en önemli neden serebral ödemdir ve %75-80 vakada görülür. Tedavi edilmezse intrakranial hipertansiyon ve beyin herniyasyonu ile ölüme neden olur. FKYnde bulunan hipoksi ve iskemi beyin hasarını artırır. Bu durum evre-3 ve 4 ensefalopatili çoğu olguda bulunmakla birlikte oluş mekanizması tam bilinmemektedir. Bazı çalışmalarda kan-beyin bariyerinde permeabilite artışı tespit edilmiştir. Bu durum vazojenik ödeme sebep olur. Bazı çalışmalarda ise amonyum, glutamin, glutamat ve diğer bazı aminoasitlerin ozmotik etki ile astrositlerin şişmesine neden oldukları saptanmıştır. Na+K+ATPaz aktivitesinde inhibisyon, hücre içinde Na+ birikmesine ve hücrenin şişmesine yol açar. Burada sitotoksik mekanizma ile gelişen ödem söz konusudur ki bu mekanizma en çok kabul gören hipotezdir . Serebral kan akımını başlangıçta arttığı fakat FKY ilerledikçe düştüğü tahmin edilmektedir. Serebral iskemi, serebral perfüzyon basıncının (sistemik basınç-intrakranial basınç) 40-50 mmHgnın altına düştüğü zaman gelişir ve geri-dönüşümsüz hasara neden olur. Yapılan araştırmalarda, serebral kan akımının kardiyak atım hacminden değil ortalama arteriyel basınca bağlı olarak değiştiği saptanmıştır .

Serebral ödemin klasik klinik tablosu,intrakranial hipertansiyon, sistemik hipotansiyon ve adale tonusunda artmadır. Ayrıca pupil büyüklüğünde ve ışık reflekslerinde değişiklikler de tabloya eşlik eder. FKYnde intrakranial basıncın sürekli takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Ancak şiddetli koagulopati bulunması nedeniyle girişimsel takip yöntemleri zor olmaktadır. Transplantasyon için hazırlanan vakalarda serebral perfüzyon basıncının ölçülmesi çok değerlidir.

ENFEKSİYONLAR

Son yıllarda FKYnde enfeksiyonun rolü daha iyi anlaşılmıştır. Sepsis geç ölümlerin en önemli sebeplerinden biridir. Enfeksiyonu gösteren ateş, lökositoz gibi bulgulan FKYnde de görüldüğünden enfeksiyon gözden kaçabilir. Vakaların 1/3ünde ise enfeksiyon olduğu halde ateş ya da lökositoz görülmez . Rolando ve arkadaşları tarafından 1990 yılında 50 FKY vakasının günlük kültürleri alınarak yapılan prospektif bir çalışmada %80 oranda bakteriyel, %32 oranında ise fungal enfeksiyon saptanmıştır. Bu enfeksiyonlar en çok hastaların yoğun bakıma alınmalarının 3. gününe rastlamaktadır. Fungal enfeksiyonlar bakteriyel enfeksiyonlarla beraberdir ve hastaneye yatışın ilk bir haftasında pek görülmezler . FKY vakalarının izlenmesi ve tedavisi için kullanılan damar yolu kateterleri, idrar yoluna ve mideye takılan sondalar, endotrakeal tüpler, mide asiditesini azaltan ilaçlar gibi nedenlerle enfeksiyon riski artmaktadır. Bu hastalarda Kupffer hücre fonksiyonlarında da yetersizlik vardır. Kupffer hücreleri barsak bakterilerine bağlı olarak intestinal kanalda oluşan ve portal dolaşım ile karaciğere ulaşan endotoksinlerin klirensinde önemli rolü olan doku makrofajlarıdır. FKYnde Kupffer hücre fonksiyonlarındaki bozukluğun yanı sıra nötrofil fonksiyonları da bozuktur. Fagositoz, opsonizasyon ve mobilite bozulmuştur. Lenfosit fonksiyonlarında bozukluk nedeni ile hücresel immünitede de defektler vardır. Bütün bu faktörler sepsisin gelişmesine neden olur. Endotoksemi ile giden gram negatif sepsis mikrosirkülasyonda yetmezliğe ve doku hipoksisine yol açar. Bu da FKYnde son dönemde ortaya çıkan multiorgan yetmezliği ile sonuçlanır.

KOAGÜLOPATİ

Karaciğer koagulasyon faktörlerinin çoğunun ve birçok antikoagulan maddenin sentezlendiği organdır. Prokoagulanlar ile antikoagulanlar arasındaki hassas denge hepatoselüler hasar nedeniyle bozulur. Ayrıca FKYnde görülen fibrinoliz de mukozal kanamalara neden olmaktadır. Koagulopati klinik olarak sessiz veya aşikar olabilir. Aşikar kanama kendini gastrointestinal kanal, nazofarinks, retroperitoneal bölge, trakeobronşial saha, genitoüriner ve subkutan dokularda gösterebilir. Kanama devamlı veya ataklar halinde olabilir. Vakaların yaklaşık 1/3ünde koagulopatinin sebep olduğu kanamaya bağlı ölüm görülmektedir. Hafif dereceli koagulopati asemptomatiktir. Protrombin zamanı ile izlenebilir. Protrombin zamanı, fonksiyonel karaciğer kitlesini gösteren önemli bir göstergedir . FKYnde görülen koagulopati pıhtılaşma faktörlerinin sentezinde azalma, pıhtılaşma faktörlerinin tüketimi, fibrinolitik yolun aktivasyonu ve trombosit anomalilerinden kaynaklanır. Pıhtılaşma faktörlerinden faktör I, II, V, VII, IX, X karaciğerde yapılır. Bu faktörlerin yarı ömrü en kısa olanı faktör V tir ve rezidüel karaciğer fonksiyonunun tayininde ne hassas yöntemdir . Asetaminofen toksisitesi en ciddi koagulopati yapan FKY şeklidir. FKYnde antitrombin-III gibi koagulasyon inhibitörleri de azalmaktadır. FKYnde hafif veya ciddi intravasküler koagulasyon gelişebilir. Sepsis eşliğinde DIC gelişebilir. Disfibrinojenemi kanama diyatezini artırır. FKYnde trombosit sayısı, morfolojisi ve fonksiyonlarında da değişiklikler gelişir. Trombosit sayısı genellikle düşer. %70 vakada 100000in altındadır. Morfolojik olarak normalden küçük trombositler görülür. Ultrastrüktürel çalışmalar mikrotübüler disoryantasyon ve membran anomalileri geliştiğini göstermiştir. Faktör VIII dışında tüm pıhtılaşma faktörleri azalmıştır. Faktör VIII/Faktör V oranının 30dan büyük olması prognozun kötülüğüne işaret eder.

BÖBREK YETMEZLİĞİ

FKY olgularının %30unda böbrek yetmezliği gelişir. Bu durum asetaminofen toksisitesi nedeniyle gelişen FKYnde %70e varan oranlarda görülür çünkü asetaminofen aynı zamanda nefrotoksiktir de. Birçok vakada böbrek yetmezliği fonksiyoneldir (hepatorenal sendrom). Hepatorenal sendromlu vakalarda son dönemlerde akut tübüler nekroz da gelişebilir. Karaciğer fonksiyonunun tayininde üre bir gösterge olarak kullanılamaz, çünkü karaciğer fonksiyonları bozulduğu için üre sentezi bozuktur . Hepatorenal sendrom çok ciddi bir komplikasyondur. Sistemik vazodilatasyona cevap olarak endojen vazoaktif sistemde aktivite sonucu gelişen renal fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Bu komplikasyon fonksiyoneldir ve teorik olarak geri-dönüşümlüdür. Patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Splanknik vasküler yatakta lokalize vasküler dilatasyona cevap olarak sistemik ve renal sirkülasyona giden kan akımında azalma olmaktadır. Bunun sonucu olarak sistemik ve özellikle renal arterlerde vazokonstrüksiyon gelişmektedir. Serum renin aktivitesinde artma, prostaglandin ekskresyonunda azalma vardır. Plazma endotelin düzeyi düşüktür. Hipotansiyon yerleştiği zaman akut tübüler nekroz gelişebilir. Hepatorenal sendrom ile akut tübüler nekroz ayrı antitelerdir ancak FKYnde bu iki olay birbirinin üstüne binebilir. Jain ve arkadaşları, 50 FKYli hastayı değerlendirmiş. 19 (%38)inde renal disfonksiyon gelişmiş. Bunların %36sı ATN, %32si prerenal azotemi, diğer %32si ise fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak değerlendirilmiş. Böbrek yetmezliği hiperbilirubinemisi olanlarda daha sık görülmüş. Mortalite oranları böbrek yetmezliği olanlarda %85 iken, renal problemi olmayan grupta %65 olarak gerçekleşmiş .

PULMONER KOMPLİKASYONLAR

Aspirasyon, atelektazi, enfeksiyon ve hipoventilasyon gibi pulmoner komplikasyonlar FKY olgularında görülen hipoksiyi arttırabilmektedir. Ayrıca intrapulmoner vasküler dilatasyona sekonder olarak gelişen pulmoner ödem de hipoksi patogenezinde önemli rol oynar. Sol ventrikül fonksiyonlarının normal olmasına rağmen vakaların 1/3ünde pulmoner ödem gelişmektedir. Bu olay kapiller dilatasyon ve geçirgenliğin artmasından kaynaklanmaktadır . Non-spesifik akciğer hasarı mental durumu bozuk hastalarda sık görülür, aspirasyon pnömonileri gelişebilir. Yüksek basınçlı ventilasyon uygulanırsa akciğer içi kanamalar görülebilir. Sepsis ve erişkin tipi respiratuar distres sendromu (ARDS) için predispozan faktördür .

KARDİYOVASKÜLER KOMPLİKASYONLAR

FKYnde hemen her tipte kalp ritim bozukluğu görülebilir. Elektrolit dengesizliği, asidemi, hipoksi gibi nedenler ritim bozukluğunu presipite edebilir. Hipotansiyon genellikle vardır. Non-spesifik ST,T değişiklikleri gözlenebilir. Kalp debisi yüksek olmasına rağmen periferik vasküler rezistans düşer . Hemodinamik değişiklikler septik şoktaki gibidir. Hemodinamik çalışmalarda FKY, belirgin splanknik ve sistemik arteriyolar vazodilatasyonla beraber hiperdinamik sirkülasyon ve düşük arteriyovenöz oksijen gradyantı ile karakterizedir. kardiyak atım hacmi ve arteriyel oksijen içeriği normal iken dahi gelişebilen doku hipoksisi multiorgan yetmezliğinin gelişmesine eşlik eder ve kötü prognozu gösterir. Hücresel düzeyde oksijen alımının bozulmuş olduğu gösterilmiştir. Ancak, bunun mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Nekrotik karaciğerden salıverilen prostaglandinler, nitrik oksit, substans-P, VIP, ANF, glukagon, bradikinin ve GABA gibi vazoaktif maddelerin, sistemik endotoksemiye cevap olarak makrofajlarda yapılan sitokinlerin ve endoteliyal hasar nedeniyle oluşan serbest oksijen radikallerinin önemli olabileceği düşünülmektedir. Platelet aktivasyonu ile oluşan mikrotrombüslerin ve endoteliyal hasar sonucu artmış olan lökosit adezyonunun da mikrosirkülasyon bozukluğuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir. FKYnde, vazodilatatör bir yol olan nitrik oksit-siklik 3'5' guanozin monofosfat (cGMP) aksının aktivitesi de artmıştır.

METABOLİK KOMPLİKASYONLAR

Hipoglisemi, hastalığın seyrinde hastalığın seyrinde herhangi bir dönemde, vakaların yarısında gelişir. FKYnde enerji ihtiyacı yaklaşık %60 oranında artmıştır. Sepsis ile komplike olan vakalarda bu oran daha da artmaktadır. Kas ve yağ depolarının azalması ile birlikte olan beslenme bozukluğu sıktır. İnsülinin karaciğerde yıkımında azalma, glikojen depolarının mobilizasyonu ve glikoneogenezisteki bozukluk hipogliseminin en önemli nedenleridir. Glikojen depolarındaki yetersizlik nedeniyle yağ doku ve ardından kas dokusu enerji kaynağı olarak kullanılır. Tüm vücutta görülen protein yıkımının en önemli sebebi normalde protein sentezini artırıp yıkımını azaltan "insulin-like growth factor-1" (IGF-1) sentezinin karaciğerde bozulmuş olmasıdır . Elektrolit dengesizlikleri, hiponatremi, hipokalemi, hipofosfatemi, hipomagnezemi sık görülür. Asit baz metabolizmasındaki değişiklikler dikkatlice değerlendirilmelidir. Primer respiratuar alkaloz vakaların %25-50sinde gelişir. Metabolik asidoz genellikle FKYne eşlik eder.

MULTİORGAN YETMEZLİĞİ

Yeterli hacim replasmanı ve pozitif inotropik ajanlara rağmen devam eden sistemik hipotansiyon, belirgin laktik asidoz ile karakterize olan hemodinamik bir instabilitedir. Herhangi bir zedelenmeye karşı stres cevabı oluşur, bunu takiben otodestrüktif inflamasyon gelişir ve olay geri döndürülemez ise öce multiorgan disfonksiyonu ve onu takibe multiorgan yetmezliği gelişir. Bu olay FKY olan vakalarda genellikle geri dönüşümsüzdür. Karaciğer dışında, beyin, myokard, böbrekler, akciğer ve barsak tutulumu da vardır. FKYne akut pankreatit eşlik edebilir ve prognozu kötü yönde etkiler . Doku hipoksisi kötü prognoza neden olan en önemli patolojidir.

PROGNOZ

Geçmiş yıllarda % 5-10 arasında yaşam şansına sahip olan bu vakalarda kısa sürede etiyolojik tanı konulup etkin tedaviye başlanması ve zamanında karaciğer transplantasyonu uygulanması ile yaşam oranları % 50leri bulmuştur.

FKY klinik olarak iki şekilde seyreder. Ya hasta iyileşir ve karaciğerde bir sekel kalmadan normale döner. Veya kısa sürede ölür. Vakaların çoğu ikinci şekilde seyreder. Son zamanlarda yoğun bir destek tedavisi ve zamanında uygulanan "orthotopic" karaciğer transplantasyonu (OLT) ile yaşama oranı artarak %60'ların üstüne çıkmıştır . Transplantasyona karar vermeden önce üç konu göz önüne alınmalıdır; 1. Hastanın spontan iyileşmesi mümkün mü? 2. Transplantasyon yapma imkanı var mı? 3. Geriye dönüşü olmayan komplikasyonlar gelişmiş mi? Spontan iyileşme şüphesiz ki tercih edilen sonuçtur. Çünkü tıbbi destek tedavisine cevap veren vakalar sekel kalmadan iyileşmektedir. Bu sağlanacak olursa ekonomik açıdan büyük bir külfet olan ömür boyu immünsupresif tedavi gerektire OLT' den kaçınılmış olur. Fakat bazı hastalar için zamanında yapılan OLT tek tedavi seçeneğidir. Uygulamada gecikme hayatı tehdit eden enfeksiyonların veya beyinde kalıcı hasarların gelişmesi ile sonlanır. Bu nedenle prognozu önceden saptamak gereklidir. Prognozun tayini için geniş serilerin analizleri yapılmıştır . Karaciğer yetmezliğinde prognozu etkileyen iki tip değişkenin varlığı dikkati çekmiştir. Bunlar statik ve dinamik değişkenlerdir. Statik değişkenler kişi hastaneye baş vurduğunda var olan yaş, ırk, cins ve hastalığın sebebi gibi faktörlerdir. Dinamik değişkenler koma derecesi, serum bilirubin düzeyi, protrombin zamanı gibi hastalığın seyri esnasında değişen bulgulardır.

FKY prognozunu tayinde tek bir spesifik ve sensitif gösterge yoktur. Değişik gruplar tarafından yapılan multivariate analizler sonucu prognoz tayininde birçok değişkenin kullanılması önerilmektedir. Bunların arasında Londradan "King's College" grubunun kriterleri en çok kabul görmektedir.

Genellikle 40 yaşın üstü ve 10 yaşın altında olanlarda prognoz daha kötüdür. İntravenöz ilaç kullananlar, homoseksüel erkekler, alkolikler ve kronik karaciğer hastalığı olanlar ağır FKY için adaydırlar . Asetaminofen toksisitesine bağlı olanlarda ve A hepatiti olanlarda yaşam şansı fazladır. En ciddi seyir kriptojenik FKYnde gelişir. Dinamik değişkenlerden olan hepatik ensefalopati (HE) de prognoza etkilidir. Evre-2 HE'de spontan iyileşme %65-70, evre-4 HE'de ise %20nin altındadır. Faktör V ve alfafetoprotein düzeyi düşük, HBsAg (+) olan olgularda prognoz daha kötüdür (6).

Asetaminofen toksisitesi dışındaki sebeplerle gelişen FKYlerde, hastalığın etiyolojisi, hastanın yaşı, HE evresi, sarılığın süresi, bilirubin düzeyi ve protrombin düzeyi önemlidir.

Bilgisayarlı batın tomografisinde, karaciğer hacminin 1000 ml'den az olmasının ve/veya parankimal nekrozun %50'den fazla olmasının kötü prognozu gösterdiğini bildirmiştir . Yine doppler USG ile ölçülen hepatik arteriyel rezistansın yüksek oluşunun da kötü prognoz işareti olduğunu gösterilmiştir .

Bunların dışında histolojide hepatosit nekrozunun derecesi, devamlı hipotansiyon, böbrek yetmezliği, ARDS, enfeksiyöz komplikasyonların da prognozu etkilediği bilinmektedir. Rezidüel karaciğer fonksiyon kapasitesini gösteren, arteriyel kanda asetoasetat/b hidroksibutirat (arteriel ketone body) oranı, galaktoz eliminasyon, lidokain metabolizmasına dayanan Meg-X testi, asiyaloglikoprotein reseptör sintigrafisinin de FKY vakalarının takibinde değerli testler olduğu bildirilmiştir.

Yine, çeşitli çalışmalarda yüksek serum hyaluronat seviyelerinin, yüksek TNF-alfa ve IL-10 seviyelerinin ve yüksek "soluble TNF-reseptör-1" düzeyinin kötü prognoz göstergesi olabileceğini bildirilmiştir . Vitamin D-bağlayıcı protein olan Gc-globulin'in serum seviyelerinin de prognostik önemi olduğu bulunmuştur

TEDAVİ

Son yıllarda gösterilen büyük çabalara rağmen FKYnde kullanılacak etkin bir tedavi modeli bulunamamıştır. Karaciğer transplantasyonunun bir tedavi modeli olarak kabulünden sonra yoğun bakım ünitelerindeki yaklaşımlar buna göre düzenlenmiş ve iyi sonuçlar alınmıştır. Transplantasyonun bir sorun olduğu ülkemizde ise tedavideki esas amaç yetmezlik gelişen organ ve sistemlere destek sağlayarak karaciğerin rejenere olması için zaman sağlaya çalışmaktır.

Spesifik Tedavi

Bazı FKY vakaları için spesifik modelleri vardır. Bunlar; gebeliğin yağlı karaciğerinde gebeliği sonlandırma, şok karaciğerinde hemodinamik dengeyi sağlama gibi yöntemlerdir. En başarılı sonuçlar ise mantar ve parasetamol zehirlenmelerinde kullanılan tedavilerle alınmaktadır.

Parasetamol intoksikasyonunda karaciğer hasarı N-asetil sistein (NAS) gibi glutatyon öncüllerinin verilmesi ile önlenebilir. İlk 24 saat içinde verilirse ölüme neden olan komplikasyonlara engel olunabilir. İlaç nazogastrik sonda ile ya da intravenöz yoldan verilebilir.

Mantar zehirlenmeleri ülkemizde sık görülür. Hastalar genellikle hastaneye geç başvururlar. Toplam amanitinin %60-80i ilk 2 saat içinde itrah edilir. Bu nedenle diürez artırılmalıdır. Diyare varsa IV mayi verilmelidir. Spesifik tedavi silibinin ve penisilin G ile yapılır. Silibinin antioksidandır ve ayrıca amanitinin hepatositler tarafından tutulmasını önler .

Vaka sayısı oldukça az olmakla birlikte birkaç çalışmada HBV kaynaklı FKYnde lamivudin ve gansiklovirin oldukça iyi sonuçlar verdiğine dair bilgiler sunulmaktadır.

Genel Önlemler

Hastalar derhal yoğun bakım ünitesine yatırılıp bu konuda uzmanlaşmış bir ekip tarafından izlenmelidir. Hastalara tanıyı koymak, prognozu ve uygulanacak tedaviyi belirlemek amacı ile dikkatli bir ilk değerlendirme yapılmalıdır.

Septik Komplikasyonların Tedavisi

Hastaya yapılacak her müdahale aseptik şartlarda olmalıdır. En az günaşırı idrar ve kan kültürleri alınmalıdır. Çoğu merkez, profilaktik antibiyotik kullanılmasını tavsiye etmektedir. Parenteral yolla verilen geniş spektrumlu antibiyotiklere ek olarak, intestinal translokasyonu engellemek maksadı ile barsak bakterilerini baskılayan norfloksasin, amfoterisin B ve clotrimazolün oral yolla verilmesi ile enfeksiyon insidansı %20lere düşürülebilir. Enfeksiyon bulguları ortaya çıkarsa üçüncü kuşak sefalosporinler ve vankomisin başlanılmalı, daha sonra kültür sonuçlarına göre gerekli düzenlemeler yapılmalıdır. Cevap alınamayan vakalarda nötrofil fonksiyonlarını düzeltmek amacıyla "granülosit koloni stimüle edici faktör" (GcSF) kullanılabilir .

Gastrointestinal Komplikasyonların Tedavisi

Takılacak bir nazogastrik sonda ile hem ilaçlar verilebilir hem de mümkün olduğunca erken enteral beslenmeye geçilmiş olur. Mide asiditesini azaltıcı ilaçlar kullanılabilir. Gastrointestinal kanama sık görülen bir komplikasyon olduğu için H2 reseptör antagonistleri veya omeprazol türü mide asiditesini azaltan ilaçlar kullanılmalıdır. Son yıllarda bunların yerine sukralfat gibi mukoza koruyucuların kullanımının daha doğru olacağı fikri savunulmaktadır .

Metabolik Komplikasyonların Tedavisi

Kan şekeri seviyesi 2 saatte bir veya en azından 4 saatte bir takip edilmelidir. Damar yolu ile %10 Dekstroz saatte 80-100 ml hızla verilerek kalori dengesi sağlanmalıdır. Kan şekeri çok düşecek olursa bolus şeklinde glukoz verilebilirse de bunun ardından hiperinsülineminin artacağı göz önünde bulundurulmalıdır. Yaklaşık 300 gr glukoz protein katabolizmasını önlemek için oral yolla verilmelidir.

FKY'nde protein-kalori malnutrisyonu sıktır. Hiperkatabolizma nedeni ile idrar yolu ile masif bir şekilde aminoasit kaybı vardır. Enerji ihtiyacı 35-50 kcal/kg/gün olacak şekilde parenteral dekstroz ve lipit solüsyonları ile karşılanmalıdır. Günlük 1 gram/kg protein verilmelidir. Lehlerinde çok fazla destekleyici veri olmamakla beraber proteinler dallı zincirli aminoasit solüsyonları ile karşılanmalıdır. Enteral proteinler toksik olabilir. Ayrıca enterik beslenmenin solunum yoluna aspirasyonlara ve gelişmesi muhtemel ileusa neden olabileceği göz önümde bulundurulmalıdır. Bazı çalışmacılar ise enteral beslemenin faydası üzerinde durmaktadır.

Serum elektrolitleri her gün tayin edilmeli, uygun elektrolit solüsyonları ile sıvı elektrolit dengesi sağlanmalıdır. Başlangıçta respiratuar ve metabolik bir alkaloz, geç dönemde ise sepsis, böbrek yetmezliği ve laktik asit birikmesi sonucu asidoz gelişir. Metabolik asidoz parasetamol intoksikasyonunda en barizdir. Hiponatremi aşırı volüm yüklenmesi sonucu olabilir. Sodyum verilerek düzeltilmeye çalışılmamalıdır. Böbrekler Na yüklemesine cevap vermez. Bu durumu taze donmuş plazma vererek düzeltmeye çalışmalıdır .

Renal Komplikasyonların Tedavisi

Prerenal azotemi, hepatorenal sendrom, akut tübüler nekroz ve ilaçların etkisi ile gelişen nefrotoksisite FKYnde gelişebilecek renal komplikasyonlardır. Tedavi sebebe yönelik olmalıdır. Derhal intravasküler yatak kolloidlerle doldurulmalıdır. Buna cevap vermeyen olgularda renal perfüzyonu devam ettirmek amacıyla düşük dozlarda (2-4 µg/kg/saat) dopamin infüzyonu yapılabilir. Prostaglandin infüzyonları da faydalı olabilir. Hepatorenal sendrom gelişenlerde ciddi hiperpotasemi ve asidoz varlığında hemodiyaliz faydalı olabilir. Bu durumda "devamlı veno-venöz hemofiltrasyon (CVVH) tercih edilmelidir. Ayrıca, son yıllarda böbrek fonksiyonlarını düzeltmek amacı ile vazopressin-1 reseptör antagonisti ornipressin infüzyonu ile başarılı sonuçlar alınmaktadır.

Kardiyovasküler Komplikasyonların Tedavisi

Gelişebilecek kardiyovasküler komplikasyonların başında aritmiler gelir. Elektrolit değişikliklerinden kaynaklanabilecekleri için bu konuda dikkatli olunmalıdır.

Hipotansiyon sık görülen bir komplikasyondur. Serebral perfüzyon basıncını 50 mmHg üzerinde tutmak amaçtır. Hipotansiyon verilen mayilerle düzelmezse dopamin infüzyonuna başlanır. Yine düzelmez ve ortalama arteriyel basınç<60 mmHg olursa epinefrin veya norepinefrin gibi daha kuvvetli inotrop ajanlar kullanılabilir. Parasetamole bağlı FKYlerde N-asetilsistein infüzyonu sistemik hemodinamik stabiliteyi düzeltip multiorgan yetmezliğini azaltarak geç başvuran hastalarda dahi sağkalım oranlarını artırabilir .

N-asetilsistein infüzyonlarının oksijen salınımı ve global doku oksijen alımını 30 dakika içinde, parasetamol toksisitesinde %46, diğer etiyolojilere bağlı FKYlerde ise %29 oranında artırdığı gösterilmiştir. Prostasiklin infüzyonları ile de benzer sonuçlar elde edilmektedir. İki ilacın birlikte verilmesi ile ise, oksijen salınımı belirgin şekilde artmakta ancak doku oksijen alımında sadece N-asetilsistein infüzyonu ile elde edilen değerlerden daha fazla artış elde edilememektedir .

Pulmoner Komplikasyonların Tedavisi

FKY'li hastalarda aspirasyon pnömonileri, atelektazi, enfeksiyon ve hipoventilasyon sonucu gelişen hipokseminin tedavisinde başlangıçta maske ile verilen oksijenin faydası olabilir. Yetersiz kalırsa endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon endikedir. Nonhipoksik vakalarda intrakranial hipertansiyon ve ajitasyon olduğu için elektif entübasyon gerekebilir. Zira, intrakranial hipertansiyon hiperventilasyona o da hipokapni ve respiratuar alkaloza yol açabilir. Sonunda solunum depresyonu gelişir. Ayrıca, uzamış hiperventilasyon hastalarda solunum kasları aracılığı ile laktat artımına ve hepatik kan akımında azalmaya neden olabilir.

ARDS gelişen vakalarda prostaglandinlerin etkili olduğu bildirilmiştir. Bu tür vakaları %100 O2 ile dahi tedavi etmek zordur. "Positive end expiratory pressure" (PEEP)'e ihtiyaç duyulabilir. Fakat bu yöntemin de hepatik arteriyel akımı azaltabileceği, hemodinamik dengeyi bozabileceği ve serebral ödemi artırabileceği unutulmamalıdır .

Hematolojik Komplikasyonların Tedavisi

Koagulasyon bozuklukları taze donmuş plazma ve taze kan transfüzyonları ile düzeltilmeye çalışılmalıdır. Protrombin zamanı önemli bir prognostik gösterge olduğu için taze donmuş plazma infüzyonu sadece kanaması olan veya invazif girişim yapılacak hastalara verilmelidir. Bu durumlarda taze donmuş plazma 4-6 saatlik aralarla tekrarlanabilir. K vitamini enjeksiyonlarının subkutan olması hematom olmasını engellemek için tercih edilmelidir. Trombosit sayısı invazif girişimlerden önce >50 000, diğer durumlarda ise >20 000 olacak şekilde profilaktik trombosit transfüzyonları yapılmalıdır.

Serebral Komplikasyonların Tedavisi

HE'nin erken dönemde saptanması önemlidir. Zira kronik HE' ye benzemez, ilerleyicidir. En kısa zamanda uygulanacak tedavi ile olguların geri dönmesi sağlanabilir.

Laktuloz kullanılması tavsiye edilmemektedir. Mental durumu düzeltmediği gibi hipernatremiyi artırabilir. İleusa kadar giden barsak atonisine neden olabilir (19).

HE de görülen ajitasyonlar için sedatif kullanılmamalıdır. Evre-3 ensefalopatide intrakranial basınç yükselmesine sebep olan ajitasyonların küçük dozda ve kısa etkili benzodiyazepinler (midazolam, lorazepam) ile engellenmesini önerenler olduğu gibi karşı çıkanlar da vardır. Tiopental ya da pentobarbital önce bolus sonra infüzyon şeklinde verilebilir. Hipotansiyon yapabilecekleri unutulmamalıdır. Bazı araştırıcılar ise küçük dozlarda morfin tercih etmektedir. Bu vakalar özellikle başlangıç döneminde çok ajitedirler. Bu dönemde sedasyon yapılmalıdır. Ancak sedasyon yaparke n çok dikkatli olunmalıdır. Çünkü hastalığın iyileşmesi veya progresyonu nörolojik bulgularla değerlendirilmektedir .

FKYnde ölümün en önemli nedeni beyin ödemidir. Otopsilerde vakaların %58inde tespit edilmiştir. Evre-3 ve 4 HEli hastalarda intrakranial basıncın ani yükselmesi beyin herniasyonu ile ölüme neden olur. İntrakranial basınç ateş, ajitasyon, arteriel hipertansiyon, öksürme, öğürme, kusma, solunum yollarına aspirasyon ve ani baş hareketleri ile artabilir. Onun için bu gibi olaylardan kaçınılmalı, hastanın bakımı sessiz ve sakin bir odada yapılmalıdır .

İntrakranial basıncın artmasını engellemek için alınacak önlemler arasında tartışılan bir konu başın yükseltilip yükseltilmeyeceğidir. Prospektif çalışmalarda 20 derece üzerinde yükselmenin intrakranial basınçta yükselme ve serebral perfüzyon basıncında azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Bu nedenle hastanın başı 20 dereceden daha fazla yükseltilmemelidir.

Orta derecede hiperventilasyon (PCO2 25-35 mmHg arasında kalacak şekilde) intrakranial basınçta geçici düşmeye neden olur. FKYnde spontan hiperventilasyon vardır. Ayrıca forse edilen hiperventilasyonun serebral kan akımını azaltabileceği unutulmamalıdır. PCO2 24 mmHg'nın altına düşmemelidir.

İntrakranial hipertansiyonun tedavisinde ozmotik ajan olarak mannitol ve loop diüretikler kullanılır. Diüretiklerin pek faydası yoktur. Mannitol 0,5-1 g/kg dozda 5 dakika içinde verilmesi ilk yaklaşım olmalıdır. Doz gerekli olduğu zaman tekrarlanabilir. Serum ozmolaritesinin 310 mOsm/L' de tutulması gereklidir. Mannitol oksijen alımını artırır ve anaerobik metabolizmayı azaltır .

Serebral kan akımını ve oksijen tüketimini düzenlemek amacı ile prostaglandin I2 (prostasiklin), intravenöz N-asetil sistein kullanılabilir. N-asetil sistein serebral oksijen alımını artırır ve anaerobik metabolizmayı azaltır .

Kortikosteroid tedavisinin faydası yoktur. İntrakranial basınç monitörizasyonu intrakranial hipertansiyonu saptamada direk yol olup tedaviye yön vermesi açısından önemlidir. İntrakranial basınç <20 mmHg, serebral perfüzyon basıncı >50 mmHg tutulmalıdır. Juguler venöz oksijen saturasyonu %55-%75 arasında tutulmalı, arterio-juguler venöz laktat farkı <35 mmol/L olmalıdır. Serebral perfüzyon basıncı <40 mmHg olunca ölüm ve ciddi komplikasyonlar gelişir. Monitörizasyon komplikasyonu olabilen invazif bir yöntemdir. Bu nedenle her vakada yapılmaz. İntrakranial basıncın artığını gösteren pupil refleksleri, hiperventilasyon, sistemik kan basıncında artma, intrakranial basınç artması ile birlikte olan ilk belirtilerdir. Myoklonus, adale tonusunda artma, dekortike postür daha sonra ortaya çıkar. İntrakranial basınç 30 mmHgnın üstüne çıkınca klinik bulgular görülmeye başlar. Fakat klinik bulgular ile intrakranial basınç arasında paralellik yoktur. Bilgisayarlı tomografi beyin ödemini göstermede yetersizdir, ayırıcı tanıda kullanılır .

İntrakranial basınç monitörizasyonunda üç tip monitör vardır. Bunlar epidural, subdural ve parankimaldir. Epidural olanlar daha az invaziftir ve daha a komplikasyona neden olurlar. Her üç monitörizasyonda da kanama ve enfeksiyon olabilir. Bu komplikasyonlar epidural monitörizasyonda yaklaşık %1, diğerlerinde ise %4-5 civarındadır .

Subklinik epilepsinin alevlenmesini önlemek için profilaktik olarak fenitoin verilebilir. İntraktabl serebral hipertansiyon için tiopental ve indometazin verilebilir .

Karaciğer Transplantasyonu

Ülkemiz için halen bir sorun olan karaciğer transplantasyonu dünyada bir çok merkezde FKY için standart tedavi olmuştur. 1987-1993 yılları arasında yayınlanan vaka serilerinde postoperatif bir yıllık yaşam oranı %65 iken daha sonraları daha seçici davranılarak yapılan transplantasyonlarda bu oran %75-90lara kadar çıkmıştır .

Karaciğer transplantasyonu kontrol edilemeyen intrakranial hipertansiyon, kontrol edilemeyen sistemik hipertansiyon, sepsis, ARDS olgularında düşünülerek yapılmalı veya hiç yapılmamalıdır . Ayrıca psikolojik ve sosyal problemler de göz önüne alınmalıdır. Son yıllarda gerek dikkatli hasta seçimi ve gerek destek tedavisindeki gerekse transplantasyon tekniğindeki gelişmeler sayesinde OLT başarı oranları sağkalım süreleri artmaktadır

Canlı vericiden karaciğer transplantasyonu yapılmaya başlanması ile tüm dünyada yaygın olarak yaşanan uygun karaciğer bulma sıkıntısında önemli ölçüde azalma olmuştur .

Destek Karaciğer Transplantasyonu

"Auxillary liver tranplantation" karaciğer transplantasyonunun değişik bir uygulama şeklidir. Amaç kişiyi ömür boyu immünsupresif tedaviye maruz bırakmamaktır. İki şekilde yapılır; "heterotopik" ve "ortotopik". Heterotopik olanda "graft" karaciğer kişinin kendi karaciğeri çıkarılmadan sağ üst kadrana yerleştirilir. Ortotopik olanda ise bir kısım hasta karaciğer çıkarılır, onun yanına hacmi küçültülmüş graft yerleştirilir. En önemli sakınca kişinin kendi karaciğeri ile graft arasında portal sistemden kan çekmede bir yarış olması ve bunun sonucunda gelişen venöz konjesyondur. Aylar geçip kişinin kendi karaciğeri tekrar fonksiyon kazanınca graft çıkarılır ve immünsupresif tedavi bırakılır. Bu şekilde yapılan vakalarda sonuçlar oldukça iyidir .

Vücut Dışı Karaciğer Desteği (Extracorporeal Liver Support)

Bu yöntemle hasta sirkülasyonu vücut dışındaki bir karaciğer ile ilişkilidir. Çapraz sirkülasyonda kullanılan organ insan veya başka türden (primat, dana, domuz) olabilir. Akut yaşam %35tir. Son zamanlarda OLT yapılıncaya kadar geçiş döneminde başka türler kullanılarak izole vakalar yapılmaktadır

Değişik Tür Transplantasyonu (Xenotransplantation)

Yeni bir yöntemdir. 1992den önce bir çok diğer organ için denenmiştir. İmmünsupresif tedavideki gelişmeler, FK 506nın geliştirilmesi, bu yöntemin düşünülmesinde etkili olmuştur . Donör olarak domuz ve "baboon"lar xenograft donörü olarak düşünülmüştür. Akut rejeksiyon ve immünsupresif tedaviye bağlı gelişen sepsis en önemli komplikasyondur. Umut verici bir tedavi yöntemi olmakla beraber halen yetersizdir

Yapay Karaciğer Desteği

Son yıllarda bu konu üzerine ilgi artmıştır. Hasta karaciğer iyileşinceye kadar veya uygun bir donör bulununcaya kadar karaciğer desteğinin sağlanması esasına dayanır. Yeni bir fikir değildir. Önceleri çeşitli hemoperfüzyon formları düşünülmüştür. Ancak FKYli vakanın yaşaması için sadece detoksifikasyon değil aynı zamanda karaciğer sentez fonksiyonları da gereklidir. Bu amaçla değişik kaynaklı hepatositlerin bir yerde çoğaltılıp bu işi yapabileceği görüşünden yola çıkılarak "extracorporeal liver assist device" (ELAD) ortaya çıkmıştır. İdeal hepatosit insan orijinli olmalı, her zaman elde bulunmalı, kültürde hızla çoğalmalı, iyi diferansiye durumda günler ve haftalar boyu stabil kalabilmelidir. Halen olgun hepatositlerin tüm fonksiyonlarını gerçekleştirebilen hepatosit yapılamamıştır

İnsan hepatositlerine değişik alternatifler sunulmuştur. Son zamanlarda insan hepatoblastoma hücre kültürlerinden (C3A hücreleri) elde edilen hücreleri kullanarak bir ELAD sistemi geliştirilmiştir. Sonuçlar cesaret vericidir. Watanabe ve arkadaşlarının 1997'de yaptıkları bir yayında 18 vakalık bir FKY serisinde köprü döneminde uygulanmış, 16 vakaya başarılı bir şekilde OLT yapılmış, bir vaka transplantasyona gitmeden iyileşmiş, bir vaka ise ölmüştür

Hepatosit Transplantasyonu

Son yıllarda FKY tedavisinde hepatosit transplantasyonu alternatif bir görüş olarak ortaya atılmıştır. Faydası tüm organın takılması yerine hepatositlerin kullanılmasıdır. Teknik basittir. Hepatosit infüzyonu intraportal, intrasplenik veya intraperitoneal yapılabilir. Allogeneic hepatositler kullanılmaz ise immünosupresyona ihtiyaç vardır . Hayvan ve sınırlı sayıdaki insan denemelerinin sonuçları en azından OLT ye köprü olabilmesi açısından ümit vericidir.

Prostaglandin Tedavisi

FKYnde karaciğer hücre hasarını sınırlamaya, hücre korunmasına ve rejenerasyonu stimüle etmeye yönelik tedaviler üzerinde de durulmaktadır. FKYnde prostaglandin E2, tromboxan A2 ve prostasiklin seviyeleri artmıştır. Bir grup poliansatüre yağ asidi olan prostasiklinin düz kas üzerine vazodilatasyon, kan akımında artma, hipotansiyon, kalp debisinde artma, bronkodilatasyon, intestinal hipermotilite ve uterusta kontraksiyon yapma özelliği vardır. Eksojen verilen prostaglandinler çeşitli hasarlara karşı karaciğer hücresini korurlar. Bu nedenle FKY tedavisinde denemiştir. İlk çalışma ve Sinclair arkadaşları tarafında Torontoda yapılmış, 17 vakalık bir seride 12 hasta transplantasyon yapılmadan iyileşmiştir . Fakat daha sonra yapılan çalışmalarda bu kadar iyi sonuçlar elde edilememiştir

Deneysel Tedaviler

Insulin-like growth factor (IGF), glukagon, transforming growth factor-alfa (TGF-alfa), hepatocyte growth faktör (HGF) ve "augmenter of liver regeneration" (ALR) gibi stimulatör faktörlerle tedaviler denenmektedir.



Kaynak:

Fatih Yüksel IŞIKSAL
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Adana