Nefrotik sendrom proteinüri, hipoalbüminemi, ödem, hiperlipidüri ve hiperlipidemi ile karakterizedir. Böbrekteki kılcal damar yumaklarındaki tahribat ilerledikçe idrarla atılan albumin miktarında artış olur ve erken dönemdeki küçük miktarlar (mikroalbuminüri: günde 0.03 ile 0.3 gram arası) daha büyük miktarlara (günde 3.5 gramın üstü) ulaşıp "nefrotik sendrom" tablosunu geliştirir. 3-5 gr/24 saat/1,73 m²’den (günde metrekare cinsinden vücut yüzeyi başına 3 ilâ 5 gramdan) daha fazla proteinüri bulgusu “nefrotik sınırda proteinüri” olarak adlandırılır ve nefrotik sendromun tanımı için yeterlidir. Sıklıkla nefrotik sendrom ile ilişkili böbrek lezyonları Tablo 1’de sayılmıştır. Eritrosit silendirlerinin olması ya da olmaması ile (“hafif değişiklik” ya da “aktif “ idrar sedimenti) hastalıklar ayrılır. Bu unsurların herbiri birincil böbrek lezyonu ya da sistemik bir hastalığın ikincil bileşeni şeklinde oluşabilir.

Semptomlar ve Belirtiler

Köpüklü idrar hastalar tarafından nefrotik sendromun erken bir belirtisi olarak saptanır. Proteiniiri genellikle > 2 gr/m²/gün veya rasgele idrarda protein: kreatinin oranı > 2 olarak bulunur. Anoreksi, halsizlik, göz kapağı şişmesi, retinal parlaklık, abdominal ağrı, kas erimesi ve ödem semptom ve belirtiler arasındadır. Anazarka ile assit ve plevral effüzyon seyrek değildir. Fokal ödem solunum zorluğu (plevral effüzyon veya larinks ödemi), substernal göğüs ağrısı (perikard effüzyonu), skrotum şişmesi, dizkapağı şişmesi (hidroartroz), abdomen şişmesi (assit) ve (çocuklarda) mezenter ödeminden kaynaklanan karın ağrısı gibi çeşitli yakınmaların nedeni olarak yardım aranmasına neden olabilir. Çoğu kez ödem mobildir; göz kapaklarınnda ve ayağa kalktıktan sonra ayak bileklerinde saptanır. Starling kuvvetleri ile (kapillerlerde ve interstisyumdaki hidrolik ve onkotik basınç arasındaki ilişkiye bağlı) ve renin- angiotensin- aldosteron mekanizması gibi Na’un fraksiyonel reabsorbsiyonunu arttıran sistemik faktörlerle sıvı birikimi olur. Tırnak yataklarındaki paralel beyaz çizgiler etiyolojisi belli olmayan klinik bulgulardır.

Çocuklarda ortostatik hipotansiyon ve hatta şok bile gelişebilir. Angiotensin İİ yapımının uyarılma derecesine bağlı olarak yetişkinler hipo, normo veya hipertansif olabilirler. Kas erimesi, ödem ile maskelenebileceğinden dikkatli olmak gerekir. Hipovolemi ve azalmış perfüzyondan dolayı oligüri ve hatta akut böbrek yetmezliği gelişebilir, bazen oligürik akut böbrek yetmezliği oluşabilir.



Komplikasyonlar

Uzamış nefrotik sendromda çok çeşitli klinik sendromlar gelişebilir: Kwashiorkor’a benzeyen protein malnutrisyonuyla kendini belli eden nütrisyonel eksiklikler; saç ve tırnak kırılması; kellik; büyüme geriliği; kemik deqıineralizasyonu; glikozüri; çeşitli tipte hiperaminoasidüriler; potasyum kayıp sendromları; miyopati; total Ca azalması; tetani; ve metabolizma azalması. Spontan peritonit gelişebilir ve fırsatçı infeksiyonlar sıktır. Yüksek oranda infeksiyon görülmesinin immunglobulinlerin (Ig) kaybına bağlı olduğu düşünülmektedir. Koagülasyon bozuklukları, azalmış fıbrinolitik aktivite ve episodik hipovolemi ile beraber ağır trombotik risklerdir (özellikle, böbrek yeni trombozu). Hipertansiyon ile kardiyak ve serebral komplikasyonlar en sık diyabetiklerde ve kollajen vasküler hastalığı olan hastalarda görülür.



Laboratuar Bulguları

Başlangıçta idrar tahlilinde 2 gr/m² protein atılımı ile veya daha basit şekilde rasgele idrar protein:kreatin oranı > 2 olacak şekilde belirgin proteinün görülür. İdrar sedimentinde genellikle hyalin, granuler, balmumu şeklinde epitel hücresi silindirleri bulunur. Giomeruler hastalığın etiyolojisine bağlı olarak mikroskopik hematüri ve eritrosit silindirleri görülebilir. Eksudatif has talıklar ve SLE’de lökositler dikkat çekicidir. Elektron mikroskopisinde amiloid fibriller görülebilir.

Hipoalbunemi kimyasal ölçüm veya kantitatif elektröforez ile saptanır. Albumin sıklıkla 2.5 gr/dL’den azdır ve çocuklarda bazen 1 gr/dL’den az olabilir; 0.2 gr/dL kadar düşük değerler bilidiril miştir. Nefrozda belli taşıyıcı proteinler idrarla kaybedilir. Genellikle α ve γ globulinler, adrenokortikal ve tiroid hormonlar, aynı zamanda seruloplasmin, transferrin, ASO protein, diğer Igler ve komplemanlar düşük düzeydedir. Tersine SLE’de IgG düzeyi genellikle yükselmiştir; fokal glomeruloseklerozda IgG düzeyleri sıklıkla azalmıştır ve mesangial glomerulonefritte C3 seviyesi normaldir. Serum üre ve nitrojen veya kreatinin yoğunlukları böbrek bozukluğu derecesine göre değişiklik gösterirler.

İdrar Na yoğunluğu nefrotik ödemin toplanma evresinde sıklıkla 1 mmol/L’den azdır. İdrar K’u genellikle yüksektir; K: Na oranı> 1. Aldesteron sekresyonu bu evrede yükselmiştir; fakat ödem devam etse de diğer evrelerde normal olabilir. Nefrotik sendromlu hastalann tuz yükünü yetersiz itrah etmesi, böbrekte tuz tutulumunda bir defekti gösterir.

Lipidenıi, çıplak gözle bakıldığında serumun süte benzer görünümü ile saptanabilir. Bu tip hastalarda lipoprotein lipaz eksikliği (heparin ile geçici olarak düzeltilebilir) veya yüksek dansiteli ii poproteinlerin düşük dansiteli lipoproteinlere dönüşümünde bir sorun vardır. Labaratuvarda lipi demi yüksek total kolesterol, trigliserid, serbest veya esterli kolesterol ve fosfatid ile gösterilebilir. Esterleşmemiş yağ asidleri normaldir. Büyük oranda artmış lipid düzeyleri (normal in 10 katına kadar ve hatta daha fazlası olacak kadar)-ağır hipoalbunemi ile birlikte bulunur.

Lipidüri lipid granüllleri içeren silendirlerin sudan boyaması ile, makrofajlar ve yağ damlacıkları içeren böbrek tubulus hücreleri tanımlayarak (oval yağ cisimcikleri) ve polarize ışık mikroskopisi ile anizotropik kristalleri (çift kırıcı yağ cisimcikleri) bularak saptanabilir.

İdrarda trasferrin kaybı nedeniyle mikrositik anemi bulunabilir. Belki faktör IX, XII ve trombolitik faktörlerin (ürokinaz ve antitrombin III) idrarda kaybı ve faktör VIII, fıbrinojen ve trombositlerin artmış serum düzeyleri nedeniyle koagülasyon bozuklukları sıktır.



Tanı

Nefrotik sendrom tanısı klinik bulgulara ve laboratuar bulgularına dayanırsa da kesin tanı böbrek histolojisi ile konur. Ağır proteinüri (>2 grim protein:kreatin oranı > 2) kardinal bulgudur ve tanı için gereklidir. Nefrotik ve nefrotik olmayan proteinün sınırının ayrımı için tek değerin seçilmesi tartışmalıdır. Ancak yararlıdır çünkü başlıca ekstraglomeruler damar yapısını ve/veya tubulointersitisyel alanları etkileyen hastalıklar bu derece proteinüriye neden olmazlar. Nefrotik alanda olmayan diğer proteinüri nedenleri Konu 148’de tartışılmıştır. Primer nefrotik sendromlu hastaların ağır proteinürisi vardır ve bunun biyokimyasal sonuçları başlıca klinik sorundur; böbrek yetmezliği nadiren ortaya çıkan bulgudur. Ancak uzun bir hastalık durumundan sonra primer nefrotik sendromda böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir. Ancak, nefritik hastada ağır proteinüri sıklıkla hastalığın ileri evrede olduğunu gösterir ve bu nedenle kötü bir belirtidir. Tersine, sekonder nedenlerle ortaya çıkan nefrotik sendromda böbrek yetmezliği ya hastalığın başlangıcında vardır ya da hemen sonra ortaya çıkar.

Minimal değişiklik hastalığı en sık çocuklarda görülür ve hematüri, hipertansiyon veya azotemi olmadan nefrotik sendrom gelişimi ile kendini belli eder.Tersine, mesangioproliferatif glomerulonefrit, başlıca çocukların hastalığı olup olguların % 60-80’inde nefrotik sendrom ile, % 50’sinde mikroskopik hematüri ve küçük bir bölümünde de azotemi ve hipertansiyon ile birlikte ortaya çıkar. Ancak, mesangioproliferatif glomerulonefrit sadece hematün ve proteinün ile birlikte asemptomatik olabilir. Fokal glomerulosklerozda sıklıkla nefrotik sendrom ile birlikte hematüri, hipertansiyon, ve böbrek işlevi bozukluğu ortaya çıkar. Mesangial gromerülonefritte sıklıkla mikroskopik hematüri ve bazen diğer durumlarla (örneğin kronik immun kompleks hastalığı, kronik infeksiyon, ilaçlara bağlı olarak, neoplazm ve kollajen vasküler hastalık) nefrotik sendrom sinsi bir şekilde ortaya çıkar. Membranöz glomerulonefritte olguların % 75’den fazlasında nefrotik sendrom, % 20’sinde mikroskopik hematüri ve % 35’inde hipertansiyon görülür.

İlaçlarda dahil olmak üzere nefrotik sendromun sekonder nedenleri (bkz. Tablo 1) araştırılmalıdır. İdrar ve serum protein elektroforezi ve immunoelektroforez giomeruler proteinüriyi tubuler proteinüriden ayırt eder ve hafif zincirleri (Bence-Jones protein) veya bir monoklonal gammapatiyi saptar. Diabetes mellutus, amiloidoz, multipl myelom ve SLE gibi sık olarak altında yatan hastalıkların taranması yapılmalıdır. Histoloji mesangial glomerulonefriti doğrularsa ve özellikle hasta kilo kaybetmiş veya yaşlı ise habaset yönünden araştırma yapılmalıdır. Mezangial glomerulonefrit, membranoproliferatif glomenılonefrit ve IgA nefropatisi ile ilişkili primer glomerulonefropatilerin % 25’inde HBsAg mevcuttur.



Prognoz

Prognoz spesifik etiyolojiye göre farklılıklar gösterir. Nefrotik sendrom çocukluktaki gibi olguların % 50’sinde, erişkinde daha seyrek olmak üzere tedavi edilebilir hastalıklara (örn. infeksiyon, habaset, ilaca bağlı durumlar) bağlı olarak ortaya çıkmışsa tam remisyon gelişebilir. Prognoz gen el olarak kortikosteroide yanıt veren hastalıklarda ve immunsupresyonu olan hastalarda ve sık ol arak nüks görülen hastalarda iyidir (bkz. Tedavi). Mesangial glomerulonefrit gibi bu hastalıkların bazılarında 5 yıl sonra bile spontan remisyon gelişebilir.

Minimal değişiklik hastalığı çocukların % 90’ında prognozu en iyi olan hastalık olduğu gibi, çoğu erişkinde de tedaviye yanıt verir. Bir yıllık remisyondan sonra gebelik sırasında rekurrensin mümkün olmadığı ileri sürülmüştür.

Membranöz glomerulonefrit özellikle erişkin hastalığıdır, gidişi yavaştır, 15 yıldan fazla bir zamanda hastaların % 50’sinde böbrek yetmezliği gelişir; % 50’si remisyona girer veya yeterli böbrek işlevi ile beraber nefrotik sendom veya persistan proteinüri devam eder. Çocukların çoğunda tanıdan 5 yıl sonra proteinüri spontan olarak tamamen düzelir.

Fokal glomeruloskleroz ve mesangioproliferatif glomerulonefrit tedaviye iyi yanıt vermez ve prognoz değişmez. Fokal glomerulosklerozlu hastaların % 50’sinden fazlasında 10 yıl içinde böbrek yetmezliği gelişir; % 20’sinde gidişat daha da kötü olup 2 yıl içinde son evre böbrek. hastalığı gelişir ve hastalık erişkinlerde çocuklara göre daha hızlı gelişir. Benzer şekilde membranoproliferatif glomerulonefritli hastaların % 50’sinde 10 yıl içinde böbrek yetmezliği görülürken sadece % 5’inden az bir bölümünde remisyon gelişir. Mesangial proliferatif GN açıkca hemen her zaman kortikosteroidlere yanıtsızdır. SLE’de amiloidozisde ve diyabetik nefropatide daha yeni tedavi protokolleri SLE’nin prognozunda iyileşmeye neden oluyorsa da genel anlamda palyatiftir. Diyabetik nefrotik sendromda, 3-5 yıl içinde genellikle son-dönem böbrek hastalığı gelişir.

Tüm nefrotik sendrom olgulannda, prognoz infeksiyon, hipertansiyon, belirgin azotemi, hematüri veya serebral, pulmoner, periferik veya böbrek venlerinde tromboz ile ağır bir şekilde değişebilir.

Fokal glomeruloskleroz, SLE, IgA nefropatisi ve özellikle tip II membranoproliferatif glomerulonefriti olan böbrek transplantasyonlu hastalarda nefrotik sendromun rekürrens oranı yüksektir; ama aynı şekilde tipI membranoproliferatif glomerulonefriti olan hastalarda nüks daha azdır. Bazı mesangial glomerulonefrit ve mesangial proliferatif GN olgulannda aynı şekilde transplantlarda rekürrens gelişebilir.



Tedavi

Nefrotik sendromun tedavisi altında yatan patogenetik gelişime göre yönlendirilir ve biyopsi dokusundan elde edilen böbrek patolojisi sonucunda dayanır

Minimal değişiklik hastalığında, spontan remisyonlar olabilir; ancak birkaç ilaç uygulanmasının etkili olduğu ispatlanmıştır ve özellikle çocuklar önceden tahmin edilebilen hızlı bir iyileşme gösterirler. Proteinürinin kesilmesi ve eğer ödem varsa diürezin olması, tedaviye olan yanıtı gösterir. Başlangıç tedavisine (Prednison 60 mg/m veya 2 mg/kglgm oral 4 hafta boyunca) çocukların % 90’ı yanıt verirse de bunların % 75’i nüks eder. Erişkinler kortikosteroid tedaviye daha az yanıt verir (prednisone 1.0-1.5 mg/kglgün oral 4-6 hafta) ve yanıt verenlerde nüks oranı çocuklardaki gibidir. Özellikle ileri yaştakiler ve hipertansiyonu olan erişkinler iatrojenik kom plikasyonlara daha fazla maruz kalırlar. Başlangıç tedavisine yanıt veren tüm hastalarda, tedaviye 2 hafta daha devam ettikten sonra, idame tedavisine geçilir: 4 hafta boyunca prednisone 2-3 mg/ kg gün aşırı venldikten sonra, 4 ay içinde azaltılarak son verilir. Nüks belirtileri tüm hastalarda dikkatli şekilde gözlenmelidir.

Hem kortikosteroide yanıt vermeyenler hem de sık nüks görülen hastalarda gün aşırı prednisone ile bir sitotoksik ajan kombinasyonu (genellikle 8 hafta için cyclophosphamide 2-3 mg/kg/gün 12 hafta için chlorambucil 0.2 mg/kg/gün kullanılır) ile uzun süreli remisyon sağlanabilir. Alternatif bir yaklaşım, monoklonal antikor radioimmunassay kullanarak kan düzeyini 150 ve 300 mg/L tutarak, ikiye bölünmüş dozlarda 2 mg!kg/gfln cyclosporine verilmesidir. Başlangıçta yanıt alınan bazı hastalarda doz azaltıldığında nüks görülebilir.

Sitotoksik ajanların gonadal supresyon gibi zararları vardır (en ağır etki prepubertal adolesanlardadır). Eğer cyclophosphamide kullanılırsa hemorajik sistite yol açabilir. Doz sık sık kan sayımlan ile monitorize edilmeli ve idrar tetkikleri ile hemorajik sistit dışlanmalıdır. Minimal değişiklik hastalığında tedavinin riskleri, nefrotik sendromun diğer belirtilerinin gelişiminden etkilenmeden proteinürinin azaltılma avantajı ile karşılıklı tartılmalıdır.

Fokal glomerulosklerozu olan bazı hastalarda hastalık spontan remisyona girse veya kortikosteroid kürlerine yanıt verse de tedavi genellikle etkisizdir. Eğer sadece hafif iyileşme olursa veya bu tedavi ile nüks olursa, cyclophosphamide ilavesi remisyona neden olabilir. Sekiz hafta gibi kısa bir sürede cyclophosphamide ve prednisone kürü ile proteinüri düzelebilir. 4 haftalık kortikosteroid tedavi kürüne yanıt veren birkaç hastanın varlığı dolayısıyla bu tedavi kabul edilebilir olabilir. Antikoagülantların ve antitrombotiklerin yararlılığı saptanamamıştır. Yukarıda minimal değişiklik hastalığı için önerildiği gibi verildiğinde, cyclosporine ile GFR’de iyileşme ve proteinüride azalma sağlanabilir. Halen araştırılan bir ilaç da FK 506 olup az sayıda hasta üzerinde uygulandığında proteinüriyi azalttığı görülmüştür.

Mezangial glomerıılonefritte, böbrek yetmezliği başlamadan önce uygulandığında, 6 aylık chlorambucil ile methylprednisolone küründen hastalar belirgin şekilde yararlanır. Methylpredisolone 1 gr IV 3 gün verilir. Chlorambucil oral 0.4 mg/kg/gün 27 gün verilir. TipI meınbranoproliferatif glomerulonefritli enşkinlerde, rasgele prospektif çalışmada trombosit inhibitörleri dipyridamole 225 mg/gün ve aspirin 975 mg/gün böbrek işlevini stabilize etmişlerdir. Membranopmliferatif gİomerulonefntli çocuklarda gün aşırı 2.5 mglgün prednisone (maksimum 80 mg) tek doz olarak uygulandığında böbrekle ilgili sağ kalımı uzattığı görülmüştür. Son zamanlarda cyclosporinin yararlı olduğu gösterilmiştir. Mesangial proliferatif GN’de, spontan remisyonlar sıktır, ama bu durum kortikosteroide dirençlidir (% 5-20 yamt alınır).

Nefrotik sendromun sekonder sebeplerinde (örn. Hodgkin lenfoma ve diğer lenfomalar), böbrek belirtilerinin remisyonu spesifik tedavi ile mümkündür. İnfeksiyöz antikorların tedavisi nefrotik sendromu iyileştirebilir (öm. stafilokok ve strepıococcus viridans endokartiti, vasküler prostatik nefrit, sıtma, sifiliz ve şistosomiyaz). Fokal glomeruloskleroza bağlı nefrotik sendromu olan eroin bağımlıları eğer eroini hastalığın erken döneminde keserlerse nefrotik sendromun tam remisyonu söz konusu olabilir. HİV ile ilişkili fokal glomerulosklerozda genel olarak son derece hızla böbrek hastalığının son evresine ilerleme söz konusudur. Ailevî Akdeniz Ateşi (FMF) ile ilişkili amiloid nefrotik sendrom olgularının bazılarında colchicine (kolşisin) ile iyi sonuçlar elde edilir. Meşe veya sarmaşık zehiri ve böcek antijenleri gibi nefroallerjenler ile birlikte görülebilen neftotik sendrom dikkatli desentizasyon ile geri dönebilir. Altın, penisilamin ve steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar gibi nefrotoksinlerin uzaklaştırılmasıyla remisyon sağlanabilir.

Doğuştan nefroz hastaları nadiren 1 yıldan uzun yaşar. Ancak birkaç hasta böbrek yetmezliği evresine kadar besin desteği sağlanmış ve sonra diyaliz veya transplantasyon ile tedavi edilmiştir.

Destek tedavisi protein ve K (1 mmol/kg/gün) miktarı normal ve yağ ile Na saturasyonu az (< 100 mmol/gün) bir diyet önerilir. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitörleri genellikle proteinüri ve lıpemi derecesini azaltırlar (Dikkat: ACE ınhıbıtorlerı orta ağır derecede bobrek işlevi bozukluğu olan hastalarda hiperkalemiyi arttırabilirler). Tedrici egzersiz yapılmalıdır.

Hiponatremi mevcutsa, sıvı alımı kısıtlamr. Bol diürez olur ve ödem azalırsa, Na alımı serbest bırakılabilir. İşlevi varsa, sık ve az yemek yararlı olabilir. Semptomatik ödemi kontrol altına almak için tedbirli bir şekilde thiazide veya loop diüretiklerin kullanımı önerilir. (Dikkat: Diüretikler plazma hacmini daha da azaltarak böbrek işlevini bozabilir ve tromboz gelişimine zemin hazırlayabilir). Eğer hipovolemi ağır ise ve hayatı tehdit ediyorsa, plazma veya albumin infüzyonu düşünülebilir. Hipertansiyon genellikle diüretiklerle tedavi edilmelidir; bazen diğer ajanlar da gerekli olabilir. İnfeksiyonlar (özellikle bakteriüri, endokardit ve peritonit) hayatı tehdit edebilirler; tesbit edilip hızla tedavi edilmelidirler. Tromboz sıktır ve aranmalıdır (özellikle ğerin yen trombozu ve pulmoner emboli); antikoagülanlar yararlı olabilir.

Serum protein düzeyindeki değişiklikler nedeniyle, ilaçların proteinlere bağlanması değişebileceğinden, tedavi edici etkileri değişebilir. Aşırı duyarlı kişilerde güneş ışığı, rutin im munizasyon, nefroallergenler, böcek ısırması ve potansiyel nefrotik ilaçlardan sakınılmalıdır. Nefrotik sendromlu bir çocuk anne babanın önemli zamanını alır. Ayrıca hastalığın kozmetik et kileri, kortikosteroid tedavinin yan etkileri ve diğer psikolojik sorunlarla uğraşmaları gerek tiğinden, ortaya çıkabilecek yoksun kardeş sendromundan kaçınmak için çocuklar ve aileleri konsülte edilmelidir.