Birçok tür için sinir sistemi organizmanın en karmaşık kısmıdır. Memeli türlerindeki genlerin 1/3’ünden fazlası santral sinir sisteminde (SSS) kodlanır. MSS’de gen kodlama işleminin yoğunluğunun sebebi yapısal ve fonksiyonel kompleksliğinden kaynaklanmaktadır (30 binin üzerinde gen SSS’de kodlanır.) Olgun SSS’in geniş moleküler komponentlerini kodlamak için SSS’e özgün kodların olduğu görüşü akla yatkındır. Bunun ötesinde bu genetik kopyaların önemli bir kısmının SSS morfogenezine rehberlik ettikleri ve birincil olarak bu morfogenez sırasında ifade edildikleri düşünülmektedir. Bu bölümde SSS gelişimini kontrol eden bazı temel kurallardan bahsedilecek ve genetik akışın hücre-hücre iletişimine ve çevresel değişkenlere nasıl bağımlı olduğu tartışılacaktır. Bu bölüm boyunca SSS gelişimi ile beyin plastisitesinin yaşam boyunca korunumunu sağlayan mekanizmaları gösteren olgun beyin fonksiyonları arasında paralellikler gösterilecektir. Ayrıca çocukluk yaş grubunda kullanılan birçok farmakolojik ajanın hedefi olan nörotransmitter ve nöromodülatör sistemlerin ontogenezi araştırılacaktır. Gelişimsel psikopatolojiyi anlayabilmeye yönelik SSS gelişiminin özel prensiplerini ortaya koyacak örnekler seçilmiştir. Daha eksiksiz ve sistematik bilgi için bu konuyla ilgili (Kandel ve ark,2000) yazılan bölümün okunması önerilmektedir.

Santral Sinir Sistemini Şekillendiren Genler

Santral sinir sisteminin ontogenetik gelişimi evrimsel olarak genlerce sürdürülür. Nöral gelişimi kontrol eden gen ifade dizimi tanımlanmamış ve stereotipik olmasına rağmen gelişen hücrelerin lokal etkileşimiyle geniş bir boyutta sürer. Bu etkileşimlerin evrimsel avantajı bu kompleks sistemlerin hücresel özellikleri yeniden değerlendirebilir olmaları ve çevresel sorunlara uygun uyum yapabilmeleridir. Bu, özellikle farklı doku ve kompartmanların detaylı planlarının yapımının koordinesinin gerektiği,embriyolojik gelişimin erken evreleri için geçerlidir. Düzenleyici etkileşimler ,yüksek organizmalara çevresel etkileşimlere uyum sağlamak için gerekli genetik yolların kullanımını sağlar. Sistem böylece daha esnek ve hataya daha az meyilli hale gelir. Genetik kopya belli bir olgunluk düzeyine geldiğinde hücre otonomi kazanır ve çevresel değişikliklere daha az duyarlı hale gelir.

Gelişim, hücrelerin multiselüler organizma oluşturmak amacıyla çoğalması, farklılaşması ve bu hücrelerin uygun yerlere yerleşimini içerir. Şekil oluşumu bir seri hücre akıbeti kararı ve progenitör ve farklılaşmış hücrelerin uygun alana yerleşimini içerir. Bu kararlar seçeneklerin hiyerarşisi içinde düzenlenir. Basit olan daha karmaşık olanı belirler ve düzenler (farklı nöronal tiplerin yerleşiminde olduğu gibi).

SSS oluşumu boyunca hücreler kendi çoğalma hız, oran ve göreceli konumlarını karşılıklı olarak yönetirler. Bu etkileşimler direkt hücre-hücre teması, morfogen adı verilen salgılanan polipeptidlerin lokal etkisi ve çevreden kaynaklanan hormonal etkilerle düzenlenir.

Morfogenler,doku içindeki konumları,paterni belirten şekli oluşturan maddelerdir(Meinhardt,1983). Bu maddeler ekstraselüler konsantrasyon gradyenti oluştururlar. Bu gradyent organın orantılı büyümesi ile sonuçlanan hücresel davranışları yönetir. Örneğin farklı değişken konsantrasyonlar hücrelerin tipini ve alan içindeki göreceli konumunu özelleştirebilir. Morfogenler hedef hücrelerde gen ifade işlemini düzenleme görevini yürütürler. Çünkü farklı aktivasyon eşiğine sahip farklı genler morfogen kaynağından farklı uzaklıklarda bulunacaklardır.

Gelişimin erken basamaklarından özgün örnekler bulunabilir. Drosophilada yumurta döllenmeden önce morfogenler yumurta sitoplazmasında (maternal etki genlerinin ürünleri) yerleşiktir ve erken şekil oluşumunda görev alır. Temel vücut eksenlerinin oluşumundan anne kaynaklı dört sinyal sorumludur. (Ön-arka, dorsoventral ve terminal). Bunlar bağımsız olarak oluşurlar ve sonraki gelişim basamağının devamını sağlarlar. Anne kaynaklı sinyallerden bir tanesi aynı zamanda drosophilanın epidermal büyüme faktörünün (EGF) homoloğu,onun reseptörüne bağlanarak döllenmiş yumurtanın dorsal kısmını oluşturur. Bu EGFR olarak isimlendirilir. EGFR memelilerde serebral korteksin gelişimini ve erişkin memeli ön beyin kısmındaki kök hücre çoğalmasını düzenler (Sibilia,1998). EGFR sinyal yokluğunda serebral korteks, bu reseptörün kortikal nöron devamlılığı için gerekli olduğunu vurgulamakta olan ilerleyici yıkıma maruz kalır. Bu örnek, gelişim sürecinde moleküler sinyallerin korunduğunu gösterir.

Diğer bir maternal sinyal böcekteki biocid diye isimlendirilen, sadece yumurtanın ön kısmının ucunda bulunan gen kopyasıdır. Biocid gen ürünü embriyonun ön kutbunda ön-arka istikamette kopyalanır. Biocid boşluk (gap) geni diye isimlendirilen zigotik genin düzenleyici bölgesine bağlayan baskın kopyalama faktörüdür.Bu genler baş gelişimini kontrol ederler. Farklı boşluk genlerinin bağlanan kısımlarının biocid için farklı eşik değerleri olduğu için,bu morfogenin konsantrasyon gradyenti embriyoda farklı gen ifade alanlarını tanımlar.

Boşluk genleri vücut planını bölgesel olarak organize eden değişik bloklarca aktive edilir. Bunların inaktivasyonu isminden de anlaşılacağı üzere gelişen embriyoda eksik bir kısmın oluşmasına neden olur. Örneğin orthodenticle (otd) ve boş spiraller (ems) böceğin baş kısmının kısmen örtüşen taraflarındaki biocidin yüksek konsantrasyonlarıyla aktive edilir (Finkelstein ve Perrimon,1990).Otd ve ems böcek beyninin birinci,ikinci ve üçüncü kısımlarının özelleşmesi için gereklidir. Vertebra SSS’de segmental organizasyon daha az belirgin olmasına rağmen boşluk genleri evrimsel olarak korunmakta ve yüksek organizmalarda benzer fonksiyon görmektedir. Otd ve ems’nin memelilerdeki homologları Otx1/Otx2 ve Emx1/Emx2 memeli ön beyninin kısmen üst üste binen kısımlarınca ifade edilir.

Seçici Genler Bölgesel Çeşitlilik Oluşturur

Gelişimin sonraki safhalarındaki gen ifadesinin sıralı dizimi embriyoyu kısımlara ayırır. Bir kısma ait hücreler diğer kısımların hücreleriyle karışmaz. Kısmın kurucu hücreleri seçici genlerin ifadesi ile sunulan genetik adresi paylaşırlar. Homeodomain genleri tüm ökaryotlarda gen kodlanması işleminin esas düzenleyicisidirler. Korunmuş DNA bağlanma motifiyle korunmuş gen promoterlerine bağlanan homeodomain seçici genleri o kısımdaki hücrelere kendi özelliklerini tanımlayan bir dizi spesifik bilgi verirler.

Hox genleri vertebralardaki nöral tüpte segmentasyonu düzenleyen homeodomain seçici genlerdir. Hox geninde fonksiyon kaybı mutasyonları büyümede anormallikler, rombomerde delesyon, hücresel özelliklerde hücre karışımı ve aksonal kusurlara neden olan değişikliklerle sonuçlanır. Talidomid veya retinoidlerin sebep olduğu embriyonik hasarlar arka ve ön beyindeki homebox genlerinin yanlış düzenlenmesine neden olur. Hoxb2 ve Hoxb1’den yoksun fare mutantları (Burada fasial motor nöronlar özelleşmemiştir.) ile Moebius sendromunun otistik özellikleri arasında ilginç benzerlikler gösterilebilir. Rombensefalondaki erken gelişimsel kusurların bazı otistik vakalarda da görüldüğü varsayılmaktadır (Gillberg ve Steffenberg,1989;Rodier ve ark,1996).

SSS’in ön kısmı olan prosensefalonda ifade edilen birçok homeodomain gen türü tarif edilmiştir. Bu genlerin fonksiyonları farede yapılan gen inaktivasyon çalışmalarıyla ortaya konmuştur.

Otx2 geninin homolog rekombinasyon ile inaktivasyonu prosensefalonun tamamının gelişiminde bir başarısızlıkla sonuçlanır. Bu, SSS’in primer bölgeselleşmesinde belirgin başarısızlığının sonucudur.Otx2’nin yakın bir homologu olan Otx1 serebral korteks gelişimi için önem arz eder. Otx1’in yokluğunda serebral korteks küçüktür ve anormal tabaka oluşumu göstermektedir. Sonuç olarak farede tedaviye yanıtsız nöbetler gelişir. Otx genlerinin fonksiyonel yokluğu anensefalik fenotipe yol açarken, bu genlerin fonksiyonlarında kısmi azalma orta hat yapılarının yokluğuna ve iki yan ventrikülün kısmi birleşmesine sebep olur ki bu malformasyon insanda holoprozensefali olarak adlandırılır. Holoprozensefalinin birçok formu ölümcül seyrederken, daha hafif formlar yaşamla bağdaşabilir.

Emx genleri hipokampusun oluşumu için önemlidir. Emx2’nin nokta mutasyonları şizensefali ile ilişkilidir. Sonuç olarak Drosophiladaki erken segmentasyon genlerinin homologları, insan beyninin gelişiminde temel rol oynamaktadırlar.



Düzenleyici Bölgeler Uzun Dizili Sinyallerden Köken Alırlar

Düzenleyici hücreler çevreleyen dokuda yeni bir yapının oluşmasına öncülük eden hücre gruplarıdır. Bu hareket, düzenleyicilerin içindeki hücrelerce salınan yayılabilir faktörlerin (morfogen) salınması ile düzenlenir. Bu düzenleyici hücreler uzak mesafedeki hücrelerde gen ifade kaskadını indüklerler.

Spinal kanalda iki morfogen zıt olarak etki etmektedir. Sonik hedhegog (Shh) ve kemik morfogen protein (BMP) dorsal ve ventral tüp boyunca (zıt yönlerde) uzanırlar. Shh ventral tüp boyunca yayılır ve 5 farklı progenitör domaine özelleşir. Ve sonunda motor nöronlar gibi farklı nöronal grupların oluşmasına sebep olur; ventral ve dorsal ara nöronlar. Bunun tersine BMP4 dorsal orta hattadır ve dorsal spinal kordda duyusal ara nöronları oluşturur.

Bu yayılabilir ligandlar,progenitör hücrelerin akıbetini özel kodlama faktörlerin ifadesini düzenleyerek özelleştirir. Örneğin Shh HNF3 ve Nkx 2.1 geninin ifadesini artırır ve Pax3 ve Msx1’i baskılar. Sonuçta bu genlerin ventral alanlardan hızlı bir şekilde kaybolması sağlanmış olur. Önceden ifade edildiği üzere bu kopya domainler kendi ifadelerini karşılıklı baskılayıcı etkileşimle stabilize edip korumaktadırlar.

Beyin kökünün tam üstünde bulunan isthmus mesensefalonu rombensefalondan ayıran bir darlıktır. Bu sınırda Otx2 ve Gbx2 ifadesi birbirini etkiler. Bu genler sırasıyla beyin ve spinal kanalın farklılaşmasında görev alırlar. Bu isthmus bölgesinde birçok morfogen ,özellikle Wnt-1 ve fibroblast büyüme faktörü (FGF) grubundan Fgf8, Fgf17, Fgf18 ifade edilir. Yakın bir zamanda yapılan bir deneyde kaudal diensefalon bölgesindeki sınırlı bir Fgf8 kaynağının bu ön beyin bölgesinde yeni bir orta beyin oluşumunu indükleme kapasitesine sahip olduğu gösterilmiştir. Bu ikinci orta beyin, normal orta beyin ile ilgili olarak ayna görüntüsü vazifesi yapar. İkinci orta beyin rudimenter serebellum ile kuşatılmıştır. Bu da ektopik Fgf8 kaynağının yeni, isthmus benzeri düzenleyici bir merkez olduğunu akla getirir. Bu yeniden özelleşme oluşur. Çünkü Fgf8 arka beyin ve isthmusdaki gibi ön beyin genlerini Gbx2 de olduğu gibi indüklerken Otx2 gibi ön beyin genlerini baskılar. Otx2 ve Gbx2 karşılıklı olarak birbirini antagonize ettikleri için Otx2 ifadesinde azalma, Gbx2 olan alanda genişlemeye neden olur. Bu da isthmusun yeni pozisyon almasına neden olur. Fgf8’in önemi, Fgf8 gen eksikliğinde kaudal orta beyin ve rostral arka beyin bölgelerinin olmadığı gerçeğiyle pekiştirilmiştir.

Bu sonuçla,arka beyin ve spinal kord için tanımlanana benzer ön beynin bölgesel özelliklerini düzenleyen sinyal merkezleri var olabilir. İlginç bir şekilde Fgf8 ön nöral plakın esas kenarı olan ön nöral sırt bölgesinde de ifade edilmektedir. Bu bölgede Fgf8 diğer FGF’ler ve BMP ile birlikte olfaktor bulbus ve dorsal serebral hemisferlerin gelişimin etkiler. Ek olarak beynin ön orta hattı boyunca uzanan hücrelerden salgılanan Shh, ön nöral sırt ve isthmustan dağılan FGF ligandlarıyla kesişir. Birliktelikleri dopaminerjik ve serotonerjik hücreleri belirgin bir şekilde uyarır. Shh, FGG ve olası diğer morfogenler arasındaki ince değişimler bu hücre tiplerinin gelişimini değiştirebilir. Dopaminerjik ve serotonerjik sistemler affektif bozukluklar, psikoz, obsesif-kompulsif bozukluk ve otizm patogenezinde suçlanmaktadır. SSS gelişiminin tüm yönlerini salınan bu faktörlerin gen yıkımıyla ilişkisini ortaya koyacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Evrim Boyunca Serebral Korteksin Çeşitlilik ve Genişlemesi

SSS’in başlangıç bölgesel özelleşmesi sonrası, her bölge kendi kontrolleri ve uygun sayıda hücre tipinin farklılaşması için değişen mekanizmalarla ileri tanımlar elde ederler. Serebral korteksin yüzey alanında filogenez boyunca ciddi bir genişleme olmuştur.İnsan korteksinin yüzey alanı fareninkinden 1000 kat, maymundan ise 100 kat daha geniştir. Bu yüzey alanındaki artış kalınlık artışıyla korele değildir (İnsan korteksi fare korteksinden sadece 3 kat daha kalındır). Böylece korteksin ana birimleri (kortikal sütun ve radial birim) memeli türlerinin evrimi boyunca aşağı yukarı sabit kalmaktadır. Fakat bu birimlerin sayısı artmıştır. İkinci olarak ontogenez boyunca kortikal yüzey alanının artışı sağlanırken farklı nöronal yapıları doğru oranda tutan bir mekanizma olmalıdır.

Kortikal nöronlar embriyonik serebral ventriküllerin etrafında yerleşen hücrelerden oluşan psödo stratifiye ventriküler epiteliumda (PVE) oluşurlar.Bu katmanda bulunan progenitor hücreler çoğalır ve son mitozlarından sonra PVE’den ayrılır ve primordial serebral kortekse (kortikal plak) doğru göçmeye başlarlar. Kortikal alanlar farklılaşmasına rağmen nörogenez paterni tüm serebral kortekste benzerdir. Kortikal alanlardaki farklılıkların ortaya çıkmasını kontrol eden mekanizmalar progenitörlere esas olabilir (ventriküler nöroepiteliumda öncü bir harita bulunabilir). Alternatif olarak önde gelen afferent popülasyon, korteksin hücresel kısmındaki temel özelliği korurken, bu bölgesel farklılıkların oluşumundan sorumlu olabilir. Yakın dönem verileri embriyonik kortikal plağın talamik afferentlerin ortaya çıkmasından çok önce Emx2 ve PAX6 homeodomain genleri ve büyüme faktör gradyentlerini içerir. Bu erken gen gradyentlerinin erişkin serebral korteksin bölgesel özelliklerine bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Şimdilerde embriyonik serebral korteksin hem kemirgen hem de rhesus maymunlarında gelişimin erken evrelerinde bölgesel özellikleri kazandığı açıktır.

Kortikal alana özelleşmiş kurucu (founder) hücrelerin genişlemesi direkt olarak beynin kortikal çapını etkiler. Kurucu hücrelerin nörogenez başlamadan önce simetrik bölünmeye uğradıkları tespit edilmiştir. Ancak baskın asimetrik bölünme nöronların oluşumunda önemlidir. Asimetrik bölünmenin moleküler mekanizması kompartmanların oluşumunu kontrol eden mekanizma ile benzerdir (Yani iki kardeş hücre arasında seçici genlerin farklı kalıtımı.) Hücre ölümünün kortikal kurucu hücrelerin sayısını düzenliyor olması da mümkündür. Çünkü, hücre ölüm etkileyici molekülü olmayan farelerin beyin anatomilerinde birçok anomali bulunmuştur. Gelişmekte olan kortekste morfogenetik hücre ölümünün zamanlaması ile ilgili yoğun araştırmalar yapılmaktadır.

Kortikal progenitor hücreler serebral korteksi oluşturmak için bir dizi hücre siklusuna girerler. Farede 11 hücre siklusu vardır. Bu siklusun uzunluğu nörogenezin ilerlemesi ile G1 fazının uzamasına bağlı olarak artar. Takahashi ve ark (1996) siklusa giren hücrelerin oranını (Q fraksiyonu) ölçerek progenitor genlerin büyüme kinetiğini değerlendirdiler. Fare nörogenezi boyunca Q nonlineer tarzda artar. Tüm hücrelerin artmaya meyilli olduğu başlangıç dönemi 0(sıfır) dan,tüm progenitör genlerin siklusa girdiği 1(bir)’e kadar uzanır. Embriyonik 14.günden sonra proliferatif fazdan çıkan hücre oranı geometrik olarak artar. Bu da PVE ’nin kasılmasına ve kortikal nöronların yoğun bir şekilde artmasına neden olur. Yoğun üst kortikal tabakaları oluşturan nöronlar nörogenezin son 2-3 gününde oluşur.

Hücre siklusunun ilerlemesi erken G1 fazında bir kontrol noktasıyla düzenlenir. Bu faz süresinde tirozin kinaz reseptörlerine bağlanan büyüme faktörlerine maruz kalma hücrenin tekrar bölünmesine neden olur. Buna ilaveten G1’de büyüme faktöründen yoksun kalma D fazında kalıp tekrar siklusa girmeyi engeller. Gelişimi devam eden serebral kortekste hem EGF hem de temel FGF (Fgf2) bulunur ve bunlar G1 kontrol noktasını etkilemeye aday mitojenik faktörlerdir. Fgf2 nörogenezden önce ve nörogenez boyunca etki eder. EGF ise daha önce etki gösterir. EGF’ye cevap veren kök hücreler Fgf2’ye yanıt vermeye aday hücrelerdir. Fgf2’nin embriyonik serebral ventriküllere mikroenjeksiyonu kortikal nöron oluşumunu artırır. Tersine fonksiyonel Fgf2 geninden yoksun fareler kortikal hücre sayısında ve erken nörogenezde nöronal progenitor hücre sayısında azalmaya neden olur. Bu sebeple Fgf2 kortekste yeterli hücre sayısı elde edebilmek için gereklidir. Son dönem verileri Fgf2’nin nörogenez başlamadan kortikal kurucu hücrelerin genişlemesini düzenlediğini desteklemektedir. İlginç olan Fgf2 ne bazal ganglion gelişimi için ne de ganglionik yapılardan serebral korteksin içine göçen kortikal aranöronların oluşumu için gereklidir. Bu sebeple glutamerjik kortikal piramidal hücrelerin ve GABAerjik kortikal ara nöronların sayısını temelde muhtemelen farklı mekanizmalar düzenlemektedir.

Özet olarak tirozin kinaz reseptörleri için var olan ligandlar hücre siklusundan ne zaman çıkılacağı,progenitor hücre bölünme sayısı ve hücre farklılaşmasını düzenlemek için PVE’nin mikrodomainleri içinde etkileşmektedir. Bu ferdi etkileşimlerin glutamerjik ve GABAerjik nöron sayısında değişikliklere ve de SSS’nin bu fazı boyunca glia oluşumuna yol açması olasıdır.

Serebral Kortekste Nöron Göçü: Radial ve Tanjansiyal

Serebral ve serebellar korteks gibi laminar yapılarda Bergmann glia ve radial glia diye adlandırılan özelleşmiş yapıdaki glial hücreler sırasıyla serebellar ve serebral korteks için radial göç yolundaki genç nöronlara rehberlik ederler.Bir diğer nöron kümesi muhtemelen erken aksonal yolu veya diğer astroglial hücreleri kullanarak non radial olarak bilinmeyen istikametlerde göç ederler.

Gelişmekte olan serebral kortekste marjinal alan hücrelerinin (Cajal-Retzius hücreleri) ilk oluşan hücrelerdir. Sonrasında nöronlar marjinal bölgenin altında kümelenerek 6-5-4-3-2 sırasında kortikal katmanları oluşturur. En genç hücreler her zaman yaşlı hücreleri geçerek göç edip penetre olarak marjinal alana en yakın alanda yerleşirler.

İnsanda birçok genetik mutasyon nöron göçünü ve kortikal katman morfogenezini bozar. Bunlar kortikal nöron göçünde farklı derecelerde zeka geriliği ve nöbetlere yol açan tıkanmaya yol açar.

Göç eden nöronlara yol gösteren kompleks sinyal mekanizmalarına ışık tutan önemli ipuçları veren birçok fare mutasyon analizi yapılmıştır. Bu analizler hücre göçü mekanizmalarında genetik komponentlerin önemini vurgulanmıştır. Farelerdeki reeler, scrambler ve yotari mutasyonları göç eden genç nöronların eski nöronların olduğu katmana penetre olmalarını engelleyen fenotip oluşmasına neden olur. Sonuç olarak kortikal katmanların tersine dönmesi ve serebral korteks ve diğer tabakalı yapıların disorganizasyonu gelişir. Reeler geni Cajal-Retzius hücrelerince üretilen ve marjinal bölgede en yoğun olduğu reelin genini kodlar. Scrambler ve yotari mutasyonları hücre içi reelin yolu komponentlerini dağıtır. Yakınlarda, ApoE reseptör 2 ve VLDL resptörü ile ilgili mutasyonun reelin fenotipini oluşturduğu bulunmuştur. Bunun sebebi reelinin hem ApoE2 ve VLDLR’yi güçlü afinite ile bağlıyor olması ve bu bağlanma reelin sinyalini uyarmasıdır. Non-reseptör tirozin kinazlar boyunca uzanan sinyal nöronal göçün düzenlenmesinde önemli role sahiptir.

Yakınlarda yapılmış bir çalışmada reeler gen mutasyonu otizm ile irtibatlandırılmıştır (Keller,2000).Şizofrenik hastaların beyinlerinde kortikal nöron göçünde ve reelin içeren kortikal ara nöronlarda hafif anormallikler olduğu gözlenmiştir (Guidotti,2000). Bu nedenle şizofrenide de reelin geninde mutasyon olduğu vurgulanmıştır. Affektif bozukluğu olan hastaların hipokampuslarında reelin gen değişiklikleri rapor edilmiştir (Fatemi,2000).

Glutamerjik piramidal hücreler dorsal PVE’den radial yönde göç ederler ve tanjansiyal dağılan GABAerjik ara nöronlardan uzaklaşırlar. Tanjansiyal göç eden hücrelerin kökeni yakın zamana kadar bilinmemekteydi. Birçok GABA nöron öncü hücreleri gelişmekte olan korteks ve hipokampusa telensefalonun ön kısmına yerleşen ganglionlardan ulaşır. Bazal telensefalondaki progenitor hücreler,dorsal PVE yerleşimli hücrelerden genetik olarak farklıdır. Çünkü bu hücreler, Dlx ve Nkx içeren farklı homeodomain gen kümeleri ifade etmektedirler. Bunlar dorsal kortikal progenitör hücrelerce paylaşılmaz. Serebral kortekse bazal telensefalondan göç eden kortikal ara nöronların gerçek oranı tam olarak bilinmemektedir.

Korteks ve basal ganglion GABAerjik hücrelerin ortak kökeni ve farklılaşmaları ve göçleri için gerekli ortak gen kümelerine ihtiyaçları, ilginç klinik sorular olarak kalmaktadır. Kortikal hücre göçü ve GABAerjik ara nöronlardaki defisitler şizofrenide gözlenmiştir (Akbarian,1996). Benzer bir şekilde kortikal ara nöronlarda anormallik varlığı Tourette sendromu ve OKB’da rapor edilmiştir (Ziemann,1997;Greenberg,2000). Bu son bahsedilen bozukluklar bazal ganglion hastalıklarıdır. Ganglion gelişimi sürecinde olan olayların serebral korteks ve hipokampus gelişimini etkilediği şimdilerde çok açıktır. Aksine kortikal ara nöronların oluşumu bazal telensefalondaki gen anormalliklerine bağlı olarak sekteye uğramıştır.

Santral Sinir Sisteminin Oluşumunun Erken Evrelerinde Çok Sayıda Nöron Ölür

Nöronlar çok sayıda üretilir ve sonrasında apoptozis denen doğal hücre ölümü işlemi ile elimine edilir. Hücre ölümü hücrenin genomunda yüklü programla uygulanır. Bu süreç çekirdekteki kromatinin büzüşme ve kırılması ile başlayan tipik bir süreçle karakterizedir. Bu ölüm programı primitif tek hücreli ökaryotlardan başlayan evrim sürecinde korunmuş genel molekül kümesini içerir.Hayvan evrimi boyunca hücre ölüm programının korunmasının sebebi organizmanın kendisinin bir kısmını öldürebiliyor olmasının geride kalan hücrelere bir avantaj sağlama ihtimali olabilir. Genelde, apoptozis ile elimine olan hücreler anormal ve/veya potansiyel zararlı hücrelerdir (örneğin uygun bölünme veya farklılaşma programlarını takibi başaramayan hücreler, kanser hücreleri, oto reaktif lenfositler, virüsle enfekte hücreler). Ek olarak apoptozis sadece sinyal özelliği taşıyan hücreleri seçmede rol oynar. Bu, morfogenez ve SSS’de nöronal devrelerin oluşumu boyunca doku traşlanmasına (sculpting) katkıda bulunur.

Genelde, fazla hücreler büyüme faktörlerinin azlığında apoptozise gider. Örneğin sempatik gangliondaki nöronlar, birçok nöronun bağlanmak için yarıştığı sinir büyüme faktörü (NGF) ile etkileşemedikleri müddetçe erken embriyogenezde hücre ölümüne maruz kalırlar. SSS’de nöronal hücreler büyüme faktörlerine hem hedef hücre tarafından retrograd olarak hem de afferent hücreler tarafından ulaştırılır. Buna ilaveten nöronal aktivite hem büyüme faktörlerinin sentezini hem de SSS’de afferent uyarı ile uyarılan aktivite tarzlarını düzenler.

Farklı hücre grupları farklı zamanlarda ölür. Örneğin kemirgenlerde sempatik nöronlar gestasyonun ortasında budanırlar. Nöraksisin kranial bölgelerinde bu hücre ölüm süreci perinatal döneme kadar uzar. Memeli serebral koteksinde nöronların %40-50 kadarının öldüğü tahmin edilmektedir. Bu süreç farelerde sinaptogenezle eş zamanlı olarak postnatal 3.haftada tamamlanır.

Genetik aktivite kendi yapısını düzenlerken doğumsal genetik programlar nöronal ileti oluşumunu kontrol eder. SSS’de gelişen nöronlar için en korkutucu durumlardan biri sinaptik bağlantı oluşturabilmek için uygun hedef bulabilmektir.Erişkin insan SSS’inde 1 trilyon nöronun her biri ortalama bin hedef hücre ile bağlantı kurarak uygun bağlantı için zemin oluştururlar. Sonrasında normal bağlanma tarzı içinde şekillenmiş gelişi güzel bağlantılar kurmak yerine en başından nöronlar, uygun hedefe bağlanma kapasitesiyle donatılırlar. Aksonun büyüme yönetimi, hedefin tanınması, büyüme kozalağının transformasyonunu farklı mekanizmalar düzenler. Bu mekanizmalar elektriksel aktiviteden bağımsız gibi gözükmektedir. Aksonların hedefe doğru büyümesi, aksonal yol bulumu, hücre adhezyonu farklılığı, sinaps oluşumunu düzenleyen homeodomain genlerince idare edilir. Bağlantının son şekli hatasızdır ve elektriksel aktivite tarafından etkilenen mekanizmalarca arıtılabilir.

Gelişen nöronlar karmaşık yapı ve büyüme plağının yardımıyla gelişen (neuropil) yönlendirir ve bu yönlendirmede çok az hata yapar. İmmatür nöronların büyüme taslağının en uç kısmında dinamik ağ benzeri yapılar (philopodia) çevredeki farklılıkları hisseder ve araştırır. Bu ipuçları ya akson büyümesinde veya farklı yönlerde anormal dönme veya çekilme ile sonuçlanır. Cazip veya itici ipuçları ya geniş alana yayılabilir veya sınırlı kalır. Sonuçta hedef noktaya ulaşılır. Büyüme plağı durur ve sinapsa dönüşür.

Kısa dağılımlı ipuçları genellikle ekstraselüler matriks proteini ve aksonların hücre yüzeyiyle kontağını içermektedir. Adheziv ürünler veya hücre adhezyon proteinleri üç gruba bölünür;cadherinler, integrinler ve Ig ailesi. Bu transmembran proteinler adhezyonu uyararak geniş bir hücre dışı alan ve hücrenin iskeletine bağlanmış hücre içi parçasına yayılır. Ig ailesinin üyeleri hücreler arası adhezyona, komşu hücrelerin yüzeyinde kodlanan N-CAM ve axonin-1 gibi farklı proteinlerle etkileşerek öncü olur. Karşılıklı bağlanmaları glikolizasyon oranları ve sialik asit içeriklerinden de etkilenir.

Geniş dağılımlı faktörler büyüme plağı için çözülebilir cazip veya itici faktörlerdir. Konsantrasyon gradyentine uygun bir dağılım gösterirler. İstenen yöne olan büyümeye yardım ederler. Örneğin,SSS’in ön orta hattındaki hücreler netrinleri ekprese ederler. Bu netrinler komissural birleşim oluşumu için aksonları orta hatta çeker. Diğer geniş dağılımlı başlangıç işaretleri tirozin kinaz

reseptör (RTK) ligandları için sağlanır. Örneğin aksonlar, hedef tarafından salgılanan ligand gradyentlerini fark etmeye yarayan RTK’yi ekprese eder. Retinal aksonlar tektuma girmek için azalan bir FGF gradyenti izlerler. Ancak diğer alanlarda hedefin tanınması için NGF veya NT3’ün artan gradyenti geçilmelidir.

Hedef alana vardıktan sonra aksonlar belli tabakalara göre tasnif edilebilir veya taşıdıkları orijinal topografik bilgiye göre planlanmalıdır. Tektumdaki retinal aksonlar (retinanın bir haritasını oluşturmaları gerekir) bu düzenlemeye klasik bir örnektir. Deneylerde çap farklılıkları oluşmuş olsa da retinotopik sıra korunmuştur. Bu,moleküler gradyent için seçici afinitenin olduğunu gösterir. RTK’nin ephrin (Eph) üyeleri bu hücresel davranışları tam bir doğruluk içinde yönetmektedir. Membrana tutunmuş ligandları tektumda ön arka gradyent doğrultusunda ekprese edilir. Ve bölgeye spesifik temas iticisi olarak görev alır.

İkinci safhada bağlantılar, akson ve sinapsların postnatal gelişimin erken dönemlerinde aktivite bağımlı oluşumlarca daha sağlam hale getirilirler. Kemirgenlerde bu süreç doğumu takip eden ilk haftalara kadar sarkar. Fetal rhesus maymununda yeni aksonlar gestasyonun son haftalarında iki ana komissüre (korpus kallosum,ön komissür) doğru büyümeye başlar. Büyümeleri doğumda pik yapmıştır. Aksonlar postnatal 2 veya 3. aylarda elimine olmaya başlarlar. Örneğin postnatal ilk 3 hafta içinde aksonlar ön komissür ve korpus kallosumdan sırasıyla 1-50 akson/sn hızda elimine edilirler. Bu toptan eliminasyon işlemi ilgi çekmektedir. Çünkü serebral komissürlerin morfometrisi birçok farklı davranış tarzı ile (cinsiyet, cinsel eğilim, taraf tercihi) koreledir.

İnfant primatlarda sinapslar da aksonlar gibi doğumu izleyen dönemde (ilk 2-4 ay) maksimum sayıya ulaşmak için başlangıçta çok sayıda oluşturulur. Kortikal sinapslar en sonunda ortalama 15-20 sinaps/100 mikrometrekare yoğunlukta olacak şekilde budanır. Akson ve sinapslar farklı zamanlarda elimine edilir. Primatlarda serebral korteksteki erişkin sinaps sayısına ergenliğe yakın zamana kadar ulaşılamaz.

Akson ve sinaps eliminasyonu myelinin oluşumu, nöron ve glia hacminde artma ve diğer süreçler aynı zamanda olur. Bu da memeli beyninin plastisitesinin önceden düşünüldüğünden daha fazla olduğunu gösterir. Son dönemde yapılan uzunlamasına geniş kapsamlı normal insan beynine yönelik MRI çalışmaları hem beyaz hem de gri cevher hacminde postnatal dönemde artış olduğunu ortaya çıkarmıştır.Serebral kortikal gri madde ortalama 12 yaşta en büyük hacmine ulaşır. Sonraki dönemde sadece azalma olur. Farklı kortikal alanların en büyük hacme ulaştıkları zamanların farklı olması dikkat çekmektedir. Temporal lobun pik hacme ulaşması (18 yaş), frontal ve parietal loptan daha geçtir. Korpus kallosumun ön kısmı ergenliğe kadar genişler. Bu nedenle kortikal hacimdeki artış çocukluk, ergenlik ve bazen de erken erişkinliğe kadar devam edebilir.

Bu maturasyonel olayların altında yatan moleküler ve hücresel işlemlerin tanımlanmasına yönelik yoğun tartışmalar devam etmektedir. Bu büyümenin anatomik substratı halen bilinmezken bu fenomenin büyüklüğü nöronlar,glia ve bunların bağlantıları gibi SSS’in tüm komponenetlerini içerecek kadar geniştir. Yaygın olan bakış açısı nöronların sayısı sadece embriyogenez boyunca oluştuğu ve sayılarının doğum sonrası dönem boyunca programlı hücre ölümüyle azaldığıdır. Çok yakın dönemde bu fikirler sorgulanmaktadır. Kemirgenler, primatlar ve insanlarda yapılan deneyler yeni nöronların hipokampus, olfaktor bulbus ve muhtemelen erişkin beyninin diğer alanlarında da oluştuğu gösterilmiştir. Gelecekte beyin gelişiminin hücresel temeli ve bebeklikten erken ergenliğe uzanan dönemdeki yeniden şekillenmesi üzerine yapılacak çalışmalar çocukluk ve ergenlik döneminde başlayan hastalıkların patogenezine ışık tutacaktır.

Hareketli bağlantılar aktivite bağlantılı işlemlerin sonucu olarak budanır.

Kritik periyotlar (critical periods) belli bir beyin bölgesindeki sinaptik devrelerin en uygun konumda stabilize oldukları zamandır. Serebral korteks ve diğer beyin yapıları türe özgü davranışların fonksiyonel haritasını içerir. Buna en iyi örnek okuler sütunlar ve devrenin diğer fiziksel ve fonksiyonel özellikleridir. Bu özellikler görsel dünyanın haritasını oluşturan sağ ve sol görsel alanlardan alınan bilgilerin oluşturulduğu görsel korteks sistemindedir. Diğer internal haritalar vücut için (somato-sensorial, motor korteksler), dış fizik çevre (hipokampus) ve muhtemel kişisel sosyal çevreyi içerir.

Primer görme korteksi, beynin diğer korteksleri gibi kortikal sütun olarak adlandırılan dikey nöron topluluğu halinde organize olur. Kortikal sütunlar kortikal bilgi işleme sürecinin fonksiyonel birimleridir. Bu sütunların başlangıç oluşumları görsel deneyimden bağımsızdır. Primer görsel kortekste farklı kortikal sütunlar sağ veya sol gözden uyaran alırlar (okuler dominans). Bu bağlantıların korunumu özellikle görsel aktivitenin tarzına bağlıdır. Eğer hayvanların bir gözü doğumdan sonraki ilk 2-3 hafta (kritik dönem) görsel uyarandan mahrum bırakılırsa kortikal alan yoksun kalan gözün (artık kortikal aktiviteyi kullanamaz) yerine fonksiyonel göz için sütunlarla kaplanır. Bu fiziksel ve fonksiyonel bağlantı güçlüğü sadece kritik dönem boyunca olur.İlk haftalardan sonraki yoksunluk kortikal temsili etkilemez. Ancak insandaki etkiler kalıcıdır.Bu etkilerden sorumlu olası mekanizmalardan birisi sinaptik plastisitedir. Burada temporal aktiviteleri paralel olan bağlantılar daraltılır. Aktivite ile bağlantısı olmayan zayıflama eğilimindedirler. Bu fenomen uyku süresince sağlamlaştırılır.

Kritik dönemler beyin bölgesine ve var olan aktiviteye bağlı olarak değişir. Nöronal aktivite paternlerinin nöronal devreleri etkilediği kanıtına rağmen kullanılan mekanizmalar kesinlik ifade etmez. Nöronal aktivite seçici yaşamsal hücreleri ve dalların filizlenmesini düzenler. Bu sinapsların uygun alanlarda bölgesel toplanmasıyla olur. Bunun ötesinde aktivite yokluğu inaktif alanlardan sinaptik bağlantıların budanmasına ön ayak olur. Bu yarışmacı oluşumlar haritaların doğru ve arıtılmışlığını artırır ve uyarıcı reseptör aktivitesi ve lokal salınan büyüme faktörlerine ihtiyaç duyar.

Sinaptik yapı ve güçlülükteki değişmeler de öğrenmeye temel teşkil eder. Uzun dönem potansiyelizasyon (LTP) ve uzun dönem depresyonu (LTD), önceki aktivite tarzlarına dayanan sinaptik güçteki artma ve azalmaları içerir. N-metil –D- aspartat (NMDA) reseptörleri ve büyüme faktörleri LTD ve LTP’de bulunmaktadır. Bundan dolayı öğrenmede etkili sinaptik bağlantı gelişimi ve bu bağlantıların remodeling işlemi boyunca benzer veya eş mekanizmalar görev alır (Kandel,2000).

Erişkin ön beyni nöronal rejenerasyonunda pluripotent hücreler rol alıyor olabilir

Birçok progenitor hücre nöron veya glia oluşturması yönünde kısıtlanır (Luskin,1988). Bu progenitor hücrelerin sınırlı bir yaşam süreleri vardır. Yakın dönemde yapılmış çalışmalarda şansı kısıtlı progenitor hücrelere ilaveten ön beyin nöron ve glia hücreleri içeren farklı hücre tiplerine farklılaşma kapasitesine sahip pluripotent kök hücreleri içerir. Bu kök hücrelerin az bir kısmı hemen her memelide varlığı gösterilmiş erişkin beyni subepandimal alanda kalırlar. Bu hücreler olfaktor bulbusa göç eden nöronlara dönüşür. Normal şartlar altında nörogenez ne erişkin striatumunda ne de serebral kortekste olur. Ancak kortikal hücre oluşumu erişkin primatlarda gözlenmiştir. Buna rağmen kemirgen veya insan kök hücreleri Fgf2 ve EGF varlığında in vitro olarak ve in vivo transplantasyonda genişlemişlerdir. Bu hücreler serebral korteks, striatum ve substantia nigrayı içeren farklı beyin bölgelerini etkisi altına alabilmiştir. Etkinliği düşük olmasına rağmen transplante bölgelere doğru bir şekilde yerleştirilen yeni nöronların var olduğu görülmektedir.

Erişkin hipokampusu yeni hipokampal granül nöronlarına farklılaşma yeteneğine sahip progenitor/kök hücreler de içermektedir. Hipokampal progenitor hücreler erişkin kemirgen, primat ve insan beyninde yeni nöronların oluşumuna zemin hazırlar (Eriksson,1998). Yeni hipokampal granül hücreleri CA3 bölgesindeki piramidal hücrelere uygun bir şekilde bağlanan aksonlara uzanır.

Erişkin nörogenez ve erişkin sinaptik devrelere ekstra nöronal hücreler eklemenin fonksiyonel önemini vurgulayan durumların varlığı açık değildir. Örneğin kemirgenlerde artmış nörogenez zenginleştirilmiş çevrede bulunma,öğrenme performansı veya basit bir tekerleğe binme ile ilişkilidir. Bunun tersine stres güçlü bir şekilde hem kemirgenlerde hem de primatlarda erişkin progenitor hücrelerin proliferasyonunu azaltır. Hücre hasarı veya hücre ölümü, nörogenezin normalde olmadığı erişkinde serebral korteksteki nörogenezi teşvik eder. Bu veri ciddi ilgi uyandırmıştır. Çünkü hastalık veya dejenerasyona bağlı kaybedilmiş olanların yerine yeni nöronların oluşabilmesi teorik olarak mümkündür. Örneğin depresyon ve PTSB’de hücre kaybını yansıtan hipokampal hacim azalması vardı (Bremner,2000;Sheline,2000). Başka bir çalışmada depresif hastaların prefrontal korteksinde hücre kaybı bulunmuştur(Rajkowska,2000).Yine kronik antidepresan kullanımının hipokampusta nörogenezi artırdığı bulunmuştur (Malberg,1999).

Gonadal steroidlerin etkisi ve seksüel dimorfik alanların gelişimi

Gonadal steroidler gelişen sinir sitemi üzerinde nöral organizasyon üzerinde cinsiyet farklılıklarını oluşturmakta rol alır. Ayrıca bu gelişimsel mekanizmalardan etkilenmiş çocukluk ve ergenlik döneminin belirli bazı nöropsikiyatrik bozuklukların insidansında belirgin cinsiyet farklılığı vardır (ergenlikte başlayan depresyon ve yeme bozuklukları kadın cinsiyette; otizm ve diğer yaygın gelişimsel bozukluklar, Tourette sendromu, çocukluk çağı başlangıçlı OKB erkek cinsiyette daha sıktır). Vertebrasız ve vertebralı türlerde cinsiyete özgün davranışlar SSS’de yapısal farklılıklara bağlanmıştır. Bu etkilerin bazıları hormondan bağımsız iken, SSS gelişiminde etkili olan gonadal steroidler (östrojen ve androjenler) farklı beyin bölgelerindeki nöronların sayı, boyut ve bağlantılarını etkileyebilir. Örneğin erkek sıçanlarda hipotalamusun ön ventral periventriküler nükleus çapında artış cinsiyetler arası yapısal farklılıklar puberteye kadar belirgin olmamasına rağmen, yenidoğan dönemi boyunca testiküler hormonların etkinliğine bağlanabilir.

İlginç bir tarzda beynin birçok bölgesi için testesteron aktivitesinin aromataz enzimince östradiole dönüştürülmesine bağlıdır. Seksüel olarak dimorfik alanların ortaya çıkması östrojen oluşturan nöronların cinsiyete özgü ağlarının oluşumuna bağlı olabilir. Örneğin araştırıcılar davranışsal agresyon için özel olarak yetiştirilmiş 2 farede aromataz aktivitesini ölçmüşlerdir. Bu hayvanların saldırma latenslerinin kısa olması hem amigdalada hem de hipokampustaki aromataz aktivitesinin farklı gelişimsel özellikleri olduğunu göstermiştir.

Geleneksel olarak,araştırıcılar steroid reseptörlerinin nükleus ve spesifik genlerin transkripsiyonunu düzenleyen DNA bölgelerine bağlayan steroid reseptör kompleksinin rolü üzerine odaklanmışlardır. Yakın dönem çalışmaları östrojenin NGF sinyal yolu üzerinde dendritik dallanmalar ve sinaps oluşumunu indükleme tarzında etki ettiğine dikkat çekmişlerdir. Örneğin overi alınmış sıçanlar spesifik hipokampal alanlardaki dendritik uçları kaybetmişlerdir. Östrojenle tedavi edildiğinde bu hayvanların aynı hipokampal bölgelerdeki NMDA reseptörlerinde %30 artış gösterilmiştir.

Gelecekteki olasılıklar: Nöronal gelişimin düzenlenmesi ve psikopatolojiye yatkınlık

Son dekadda beyin morfogenezini ve aktiviteye bağlı traşlanmasını açıklayan mekanizmaları anlamamızı sağlayan öngörülememiş birçok gelişme olmuştur. Genetik programların karşılıklı korunumu ve sürekli değişim halinde olan mikro ve makro çevre sürekli gündemde olan konulardır. Bu olaylar kişisel farklılıkların ve insan türünde görülen fenotipik farklılık dağılımının oluşmasını sağlar. Bu mekanizmaların daha derin anlaşılması tedavinin gelişmesini ve koruyucu önlemlerin alınmasını sağlayacaktır.

Şizofreni, otizm, Tourette sendromu gibi birçok psikopatolojik durum spesifik çevresel risk faktörlerine yatkınlığı açıklayan allel varyantları içeren gelişimsel bozukluklardır. Bu çocukluk çağı bozukluklarına gelişimsel perspektiften bakma önem arz eder. Ve muhtemelen yararlı olacaktır. Örneğin östrojenlerin hipokampusun bazı bölgelerinde dendritik dallanma sağlaması zihinsel fonksiyonları koruma ve beta-amiloid gibi maddelerin zararlı etkisini önlemede etkindir.

Ek olarak sonraki evrelerde SSS’in gelişimini yöneten, öğrenmeyle karakterize beyin plastisitesi ile bağlantı içinde olan gen programları reaktive edilebilir.

Dr. İbrahim Durukan